《Nature》特写：千人基因组计划

　　

生物通报道：十年前，用两个指头就能计算完已经测序的人类基因组数目，去年，数完两只手上所有的指头才统计完这一数目，而今天人类基因组测序的面貌已经焕然一新了。《Nature》杂志以“Human genome: Genomes by the thousand”为题，对近期“千人基因组”计划的成果进行了特写报道。

“千人基因组”计划是2008年初，由来自英国桑格研究所，美国国立人类基因组研究所，中国深圳华大基因研究院等多家机构启动的一项测序计划，在这一计划中，科学家们将对全球各地至少1000个（目前是2000个人左右）人类个体的基因组进行测序，寻找基因与人类疾病间的秘密关系。通过这些测序也将生成一个庞大的、公开的人类基因变异目录，有助于进行分析以及个体化医疗。

为什么要启动该计划

任何两个人在基因水平上99%都是一样的，只有小部分的基因组序列因人而异。了解这些差异是非常重要的，它能帮助我们了解人与人之间对疾病的易感性、对药物和环境因素的反应性的不同。人类基因组中的相邻变异组成了一个又一个个完整的信息块，称之为单体型，通常是以一段连续的DNA序列遗传。

目前的人类遗传变异数据，如人类基因组单体型图（HapMap），已被证实对人类遗传研究很有价值。运用单体型图和相关数据，科学家已经发现了100多个与人类常见疾病相关的基因组区域。这些常见疾病包括糖尿病、冠心病、前列腺及乳腺癌、风湿性关节炎、肠炎，以及与年龄相关的黄斑退变等。

然而，由于现有的图谱还不够详细，研究者经常需要通过既昂贵又费时的DNA测序来进一步精确地找到致病基因及其变异。新图谱能让研究者更快地锁定与疾病相关的基因变异点，从而能够使用遗传信息更快地开发常见疾病的诊断、治疗和预防的新策略。

测序的对象

“千人基因组计划”将测序的人群包括：尼日利亚伊巴丹区域的Yoruba人；居住于东京的日本人；居住于北京的中国人；美国犹他州的北欧和西欧人后裔；肯尼亚Webuye的Luhya人和Kinyawa的Maasai人；意大利的Toscani居民；居住于休斯顿的Gujarati印第安人；居住于丹佛的中国人；居住于洛杉矶的墨西哥人后裔；居住于美国西南部的非洲人后裔。

“千人基因组计划”使用的样品将取自自愿捐献者，他们都签署了捐献DNA以供分析和在公共数据库公布的知情同意书。美国人类基因组研究所和合作者将遵循被全面和认真监管的伦理学程序。同先前的“国际单体型图计划”和国际“人类基因组计划”一样，“千人基因组计划”也将成立专家工作小组，专门监管和该计划相关的伦理、法律和社会问题。

“千人基因组计划”采用的首批1000份样品由两部分组成：“国际单体型图计划”使用的相同样品以及采用同样的程序采集的后续样品。自愿捐献者的健康和个人身份信息没有公开，其样品仅仅标记了所属种群的信息。实际采集的样品数要比实际需要的样品多得多，进一步保证了捐献者信息的匿名性。“千人基因组计划”要收集的更多的样品，也将采用同样的程序。

海量数据将免费共享

由多个学科专家组成的研究团队将共同努力，在完成“千人基因组计划”时将绘制一张与生物医学相关的人类遗传多态性的崭新图谱，其分辨率之高乃现有技术远不能及。与国际“人类基因组计划”和其它重要计划一样，“千人基因组计划”产生的数据和研究成果将迅速通过公共数据库发布，供全球科学家免费共享。

在为期两年的数据产出阶段，该计划将平均每天测序82亿个碱基，相当于24小时内完成2个人的全基因组序列。如此海量的数据以及对该数据的分析，对生物信息学和统计遗传学领域的领军专家将是极大的挑战。
 

而最新发表的这篇文章则是这一计划的首项成果，这一试点阶段的成果通过高通量的分析手段，在高吞吐量平台上进行全基因组测序，包括：对三个人群的179人按低覆盖率进行全基因组测序；对两个由“母亲-父亲-孩子”组成的三人组按高覆盖率进行测序；对来自七个人群的697人进行以外显子为目标的测序。

这项研究找出了1000多万个大大小小的基因变种，其中约800万个都是以前所未知的。对于人群携带率在1%以上的基因变种，本次研究的覆盖率达到95%以上。这一成果在医学等领域有很高的应用价值，比如通过参照图谱，可以方便地找出致病的基因变种。

另外研究人员还验证了在大型基因研究中综合使用多种基因测序手段的可行性。由于基因测序成本目前仍很高昂，如果能在“精测”一些基因序列的同时，对另一些基因序列只需“粗测”就能保证最终结果的准确性，将可以大幅降低基因测序研究的成本。Science相关文章对这一方面进行了介绍，文中提到研究人员开发出了几种分析和计算技术克服了对多拷贝基因进行研究的障碍，利用这一新方法，研究人员对1900个碱基对长的DNA片段拷贝数进行精确估计，拷贝数的计数范围为0-48之间。

在这项成果中，值得注意的是，华大基因作为“千人基因组”计划的发起单位之一，不仅承担了400个黄种人全基因组样本的测序和分析工作，还帮助完成了非洲人群的全部测序和分析任务。据报道，“千人基因组计划”中的黄种人基因组研究，将使中国基因组科学和相关医学研究直接跨入与国际前沿完全接轨的世界先进行列，大大促进中国药物基因组学研究的发展。

（生物通：万纹）