王晓东研究组最新Cell文章

　　

生物通报道：来自美国得克萨斯大学西南医学中心，北京生命科学研究所等处的研究人员证明了一种PI3K/PTEN调控环路中的新成分，并提出这种成分可以作为一种抗肿瘤的新靶标。这一研究成果公布在Cell杂志上。

文章的通讯作者是王晓东博士，其于1991年获得西南医学中心博士学位，之后曾在埃莫里大学进行博士后研究，师从诺贝尔奖金获得者约瑟夫·L·歌德金和密歇尔S·布朗，研究胆固醇对基因的调节课题。1996年，他回到西南医学中心，历任生化系助理教授、副教授和正教授，后成为终身教授。1997年起，他成为霍华德·休斯医学研究所研究员。 2004年4月21日，美国科学院宣布，王晓东被选为该院院士，这是美国科学界的最高荣誉。

PTEN是一种重要的具有磷酸酶活性的信号因子，PI3K/PTEN信号通路作用广泛，能调节一系列基本的细胞反应。PTEN基因可通过基因突变、DNA甲基化等方式失活，主要表现为基因缺失、蛋白表达减少。PTEN作用于PI3K／AKT信号途径和选择性抑制MAPK途径，调控细胞增殖；通过发挥蛋白磷酸酶功能，使FAK和SHC去磷酸化，抑制细胞迁移。PTEN在卵巢癌的发生、发展中发挥着重要作用。

在这篇文章中，研究人员发现了一种内质网酶：ENTPD5在原代人类肿瘤样品，以及细胞系中，伴随着AKT的增长而增加研究人员通过一系列实验证明ENTPD5是PI3K/PTEN作用途径中的一部分，因此能作为一种潜在的抗肿瘤治疗靶标。

王晓东研究组一直致力于在分子水平上研究细胞凋亡── 一种细胞内固有的自身消亡的生化过程。并且他们也希望在人类疾病如癌症中精确地找到这一基础生化过程的缺陷，并根据从研究中获得的信息来设计相应的治疗策略。

研究组在研究中运用了多种实验方法，涵盖了生物化学、分子生物学、细胞生物学的最新技术。同时和其他的实验室也有非常活跃的合作，合作领域涉及线虫、小鼠等模式系统的遗传学，包括X-射线结晶学、电子显微镜的结构生物学，以及高通量筛选化合物库及化学合成的化学生物学。研究组计划在NIBS建立这些技术并使这些技术能为所有NIBS的实验室利用。在NIBS的实验室将继续研究细胞凋亡的生化途径。同时将研究RNA干扰(RNAi)的生化机制及其在哺乳动物系统中的生物学功能。

（生物通：万纹）

原文摘要：

The ER UDPase ENTPD5 Promotes Protein N-Glycosylation, the Warburg Effect, and Proliferation in the PTEN Pathway

Highlights
The ER UDPase ENTPD5 is upregulated by AKT in PTEN mutant cells
ENTPD5 hydrolyzes UDP to UMP to promote protein N-glycosylation
ENTPD5, along with CMPK1 and AK-1, hydrolyze ATP to AMP, increasing aerobic glycolysis
ENTPD5 knockdown attenuates growth factor expression and tumor growth
Summary
PI3K and PTEN lipid phosphatase control the level of cellular phosphatidylinositol (3,4,5)-trisphosphate, an activator of AKT kinases that promotes cell growth and survival. Mutations activating AKT are commonly observed in human cancers. We report here that ENTPD5, an endoplasmic reticulum (ER) enzyme, is upregulated in cell lines and primary human tumor samples with active AKT. ENTPD5 hydrolyzes UDP to UMP to promote protein N-glycosylation and folding in ER. Knockdown of ENTPD5 in PTEN null cells causes ER stress and loss of growth factor receptors. ENTPD5, together with cytidine monophosphate kinase-1 and adenylate kinase-1, constitute an ATP hydrolysis cycle that converts ATP to AMP, resulting in a compensatory increase in aerobic glycolysis known as the Warburg effect. The growth of PTEN null cells is inhibited both in vitro and in mouse xenograft tumor models. ENTPD5 is therefore an integral part of the PI3K/PTEN regulatory loop and a potential target for anticancer therapy.

作者简介：

王晓东 博士
北京生命科学研究所资深研究员
美国国家科学院院士
霍华德-休斯医学研究所研究员
美国得克萨斯大学西南医学中心生化系教授，讲席教授

教育经历
1984
北京师范大学生物系学士

1991
美国德克萨斯大学西南医学中心生物化学博士


工作经历
2004
获美国科学院分子生物学奖，并当选美国国家科学院院士

2003-
北京生命科学研究所资深研究员

2002-
霍华德-休斯医学研究所研究员

2001-
美国德克萨斯大学西南医学中心生物医学科学杰出首席教授

1999-2001
美国德克萨斯大学西南医学中心生物化学系副教授

1997-2002
霍华德-休斯医学研究所助理研究员

1996-1999
美国德克萨斯大学西南医学中心生物化学系助理教授

1995-1996
Emory大学医学院生物化学系助理教授，从事哺乳动物细胞凋亡的生物化学途径的研究

1991-1995
美国德克萨斯大学西南医学中心Joseph L. Goldstein and Michael S. Brown实验室进行博士后训练，从事基因表达的胆固醇调节的研究

1986-1991
美国德克萨斯大学西南医学中心师从Richard A. Padgett攻读博士学位，从事研究哺乳动物前信使mRNA剪切的研究


1984-1985
北京师范大学师从薛绍白教授撰写学士论文，研究哺乳动物细胞周期调控


研究概述

我们的研究目标是在分子水平上理解细胞凋亡── 一种细胞内固有的自身消亡的生化过程。同时，我们还希望在人类疾病如癌症中精确地找到这一基础生化过程的缺陷，并根据我们从研究中获得的信息来设计相应的治疗策略。
我们在研究中运用了多种实验方法，涵盖了生物化学、分子生物学、细胞生物学的最新技术。同时，我们和其他的实验室也有非常活跃的合作，合作领域涉及线虫、小鼠等模式系统的遗传学，包括X-射线结晶学、电子显微镜的结构生物学，以及高通量筛选化合物库及化学合成的化学生物学。我们计划在NIBS建立这些技术并使这些技术能为所有NIBS的实验室利用。 在NIBS的实验室将继续研究细胞凋亡的生化途径。同时，我们将研究RNA干扰(RNAi)的生化机制及其在哺乳动物系统中的生物学功能。