被引250次 RNA干扰经典文章

　　

生物通报道：RNA干扰在发现仅仅20年的时间里，成为了生物学研究的一大热点，这种小RNA分子能通过降解mRNAs或其它途径达到干扰基因表达的目的。用获得诺贝尔生物医学奖的Craig C. Mello博士与Andrew Z. Fire博士的话来定义就是：用RNA片段来静默（silence）特定的基因，在观察基因关闭后细胞的现象，推测该基因的功用。

但是进一步的研究又表明，这些相同的小分子RNA也能扮演相反的角色——增强基因表达，这让这一领域的科学家们感到有些头疼。来自耶鲁大学医学院的分子生物学家Shobha Vasudevan发表了一篇Science文章，指出了microRNAs这种非编码RNAs并非只用于抑制基因表达，miRNAs也具有转录激活这一完全相反的作用。“这真是一个令人惊讶的发现”，Vasudevan道。

miRNAs的负调控作用是通过靶向mRNA，从而抑制蛋白翻译的——大部分研究人员都这样认为，Vasudevan表示，一些之前的研究也发现miRNAs也许具有激活的作用，比如说一项由斯坦福大学完成的研究就报道提出在人类肝脏中发现一种miRNA能增加丙型肝炎病毒（Hepatitis C virus，HCV）RNA的复制。

Vasudevan和她的同事在研究基因如何表达的过程中付出了许多努力，他们之前的研究表明腺嘌呤/尿嘧啶富集元件（adenylate/uridylate-rich elements，AREs，一种在许多mRNAs中都保守的元件）能与两个蛋白形成复合物激活翻译。由于这些蛋白已研究发现参与了miRNAs功能，所以研究人员开始分析ARE参与的miRNAs在翻译活性方面的作用，结果他们发现AREs与这两种蛋白的相互作用依赖于一种miRNA：miR369-3。

另外他们还发现miR369-3只有在细胞周期停止了之后才激活转录，在细胞周期过程中，虽然细胞在增殖，但是miRNA起的却是负调控的作用，而到细胞周期一停止，miRNA扮演的角色就逆转了。然后研究小组也检测了其它两种miRNAs，想知道这一过程是否具有广泛性，结果这两种miRNAs都证明在细胞周期过程中在调控和激活这两种作用之间来回变化。

这一研究为开启激活或抑制的机制打开了更宽的道路，为miRNAs除了作为抑制因子增添了新的功能，这篇miRNA经典文章通过Science Watch/Hot Papers数据库，及Web of Science (Thomson ISI)统计表明，比较于同类型和同页面的文章，这篇文章平均引用率超过50－100倍。

在这之后，陆续又出现了一些RNAa（RNA activation，RNA激活）相关的成果，Science杂志上4篇文章发现基因组上90% 以上的序列都会被正向或反向的转录。事实上，激活基因的启动子并不是“安静的”，这就意味着很多RNA参与激活的过程，其中可能存在很多尚不清楚的调控机制。

“这些论文让我们从更加广阔的眼光看待miRNAs在基因表达调控领域的作用”，目前已调至哈佛医学院和麻省总医院的Vasudevan博士表示。

目前一些研究人员还在积极的寻找转录激活在治疗学和细胞学方面的应用。比如旧金山加利福尼亚大学的Long-Cheng Li和Robert Place领导的科研小组在含有人类异种皮移植前列腺癌细胞的小鼠模型中，设计了能够使肿瘤抑制子基因表达量上调的RNAs。还有一些研究人员探索新方法商业化，比如德州大学达拉斯西南医学中心David Corey等人努力使他们的技术获得Alnylam Pharmaceuticals生物制药公司的许可，Alnylam Pharmaceuticals是位于马萨诸塞州剑桥的一家以RNA疗法著称的制药公司。Alnylam公司的主管John Maraganore说：“对我们来说，这是非常符合逻辑的，很明显，它可以代表一个全新的平台。观察到的现象有多可靠和可预测，这方面还有待提高，但可以肯定的是，有很多目标基因，我们是可以激活的”。

（生物通：万纹）

原文摘要：

S. Vasudevan, et al., “Switching from Repression to Activation: MicroRNAs Can Up-regulate Translation,” Science, 318:1931–34.