特聘教授最新文章解析关键癌蛋白

　　

生物通报道：来自中国医学科学院&北京协和医学院基础医学研究所，中山大学眼科中心等处的研究人员发现一种叫雷帕霉素靶点（mTOR）的蛋白激酶在上游基因突变之后，会发生过活化，从而引起多种肿瘤发生。这一发现为临床诱导肿瘤细胞分化、靶向治疗肿瘤提供了新方向。这一研究成果公布在国际著名医学期刊《临床研究杂志》1月刊上。

领导这一研究的是中国医学科学院基础医学研究所博士生导师、生理学教授张宏冰，张宏冰教授现任中国协和医科大学特聘教授, 博士生导师, 中国医学科学院组织工程研究中心客座教授，医学分子生物学国家重点实验室成员。

虽然目前研究发现已知肿瘤细胞分化程度越低，恶性程度就越高，治疗越难，病人的预后就越差。但一直以来对肿瘤细胞低分化的机理不甚清楚，因此面对恶性肿瘤时感觉无能为力。

在这篇文章中，研究人员发现了雷帕霉素靶点过活化导致肿瘤细胞低分化的信号通路。过活化的雷帕霉素靶点是通过上调Notch信号通路来抑制分化，从而造成肿瘤细胞低分化，使肿瘤恶性程度变高。雷帕霉素或Notch抑制剂则可以恢复雷帕霉素靶点活化细胞的分化能力，也就是说阻断Notch有望治疗雷帕霉素靶点过度活化引起的肿瘤恶化。这一发现为临床诱导肿瘤细胞分化、靶向治疗肿瘤提供了新方向。

mTOR信号途径是最近新出现的细胞内重要信号途径，这一途径在进化上高度保守，主要通过控制蛋白合成来调节细胞生长。mTOR信号通路是调控细胞生长与增殖的一个关键通路，该通路将从营养分子、能量状态以及生长因子传来的信号整合在一起，调控大量的生命过程，包括自我吞噬、核糖体的生物组合和代谢等。该通路的失调与多种人类疾病相关，包括癌症、糖尿病与心血管疾病。

去年7月，来自生化与细胞所的丁建平研究组运用体外GST-pulldown和鸟嘌呤交换等生物化学实验以及对TCTP降低表达和过量表达等细胞生物学实验，证明了人源TCTP具有针对Rheb的弱GEF活性，能正向调控mTOR信号通路。

同时运用结构生物学和生物信息学方法提出了TCTP与Rheb相互作用的结构模型，揭示了参与相互作用的关键氨基酸残基，并进一步通过分子生物学和细胞生物学方法对研究结果加以验证，从而在分子水平上阐明了TCTP促进Rheb鸟嘌呤交换的分子机制。这些研究结果进一步加深了人们对mTOR信号通路的调节机制的理解，将有助于人们理解与mTOR的功能异常相关疾病的发生和发展的机制，并且为基于mTOR信号通路的药物设计提供了有价值的生物学信息和结构基础。

（生物通：万纹）

原文摘要：

Mammalian target of rapamycin regulates murine and human cell differentiation through STAT3/p63/Jagged/Notch cascade.

The receptor tyrosine kinase/PI3K/AKT/mammalian target of rapamycin (RTK/PI3K/AKT/mTOR) pathway is frequently altered in cancer, but the underlying mechanism leading to tumorigenesis by activated mTOR remains less clear. Here we show that mTOR is a positive regulator of Notch signaling in mouse and human cells, acting through induction of the STAT3/p63/Jagged signaling cascade. Furthermore, in response to differential cues from mTOR, we found that Notch served as a molecular switch to shift the balance between cell proliferation and differentiation. We determined that hyperactive mTOR signaling impaired cell differentiation of murine embryonic fibroblasts via potentiation of Notch signaling. Elevated mTOR signaling strongly correlated with enhanced Notch signaling in poorly differentiated but not in well-differentiated human breast cancers. Both human lung lymphangioleiomyomatosis (LAM) and mouse kidney tumors with hyperactive mTOR due to tumor suppressor TSC1 or TSC2 deficiency exhibited enhanced STAT3/p63/Notch signaling. Furthermore, tumorigenic potential of cells with uncontrolled mTOR signaling was suppressed by Notch inhibition. Our data therefore suggest that perturbation of cell differentiation by augmented Notch signaling might be responsible for the underdifferentiated phenotype displayed by certain tumors with an aberrantly activated RTK/PI3K/AKT/mTOR pathway. Additionally, the STAT3/p63/Notch axis may be a useful target for the treatment of cancers exhibiting hyperactive mTOR signaling.

作者简介：

张宏冰

中国医学科学院/中国协和医科大学特聘教授，博士生导师。美国宾夕法尼亚大学医学院博士，哈佛大学医学院Brigham & Women医院，Dana-Farber肿瘤研究所博士后，讲师。现任中国协和医科大学特聘教授, 博士生导师, 中国医学科学院组织工程研究中心客座教授，医学分子生物学国家重点实验室成员。

主要研究发现：

1.乳腺癌抑制基因产物BRCA1是一核蛋白，其功能之一是协同抑癌基因p53抑制细胞生长；

2.发现放射线导致细胞周期停顿的部分原因是通过抑制Cyclin 的生成；

3．Herpes Simplex Virus （HSV）thyrmidine kinase (TK) 基因的腺病毒治疗动物胸膜瘤， 非常有效的杀死肿瘤，延长动物的生存期。

这些实验结果帮助这个实验室获得美国癌症研究所的资助和FDA 的批准，进入了临床试验； TSC1/TSC2抑癌基因的正常功能是抑制细胞内的促进细胞生长的激酶mTOR（mammalian target of rapamycin）。当TSC1或TSC2失活后，mTOR 功能过度增强，而mTOR 抑制剂 rapamycin 成为第一个用来治疗TSC 的药物。TSC1-/-或TSC2-/-细胞内mTOR高度活化而反馈抑制上游（PDGFR-PI3K-AKT）通路，这样限制了这些细胞生长，解释了Tuberous Sclerosis Complex （TSC）、结节病一般不发生恶性肿瘤原因，从分子水平上揭示了良性与恶性肿瘤的某些区别，对恶性肿瘤的治疗有指导意义。