复旦大学Nature文章直指癌症形成

　　

生物通报道：来自霍德华休斯医学院，复旦大学生科院复旦-耶鲁生物医学研究中心(Fudan-Yale Center for Biomedical Research) 等处的研究人员发现了压力促使细胞演变成肿瘤的信号途径，这项研究描述了癌症控制人体的一种全新的途径，同时也提出了一种治疗这种致命疾病的新方法。这一研究成果公布在Nature在线版上。

领导这一研究的是耶鲁大学教授许田博士，其早年毕业于耶鲁大学，现为耶鲁大学校长顾问、医学院终身教授和遗传学系副主任，霍得华休斯医学研究院研究员、兼复旦大学发育生物学研究所所长。

许田教授在业界十分有名，其早在20世纪90年代就发明了在全世界果蝇实验室中被广泛使用的镶嵌体分析技术，该文章是遗传学和发育生物学领域被引用最多的文献之一。在2002年，许田教授与Rothberg基金会一起建立了Rothberg儿童疾病研究所并任科学委员会主席，2003年首次建立利用遗传筛选鉴定肿瘤发展及转移基因的方法学并发现致癌基因Ras和细胞极性突变共同作用促进肿瘤生长及转移，进而提出oncomodify genes 的新概念。

之前的研究表明，只有当单个细胞内发生一个以上的致癌突变时才能促使肿瘤生长。而这项研究突破了这一观点，研究人员通过研究证明致癌突变在促进肿瘤的发展时会共同作用，即使当它们存在于同一组织的不同细胞内时也是如此。据Eurekalert报道，许田教授表示，“这无疑是个坏消息，因为在某个组织的不同细胞内积累突变要比在同一个细胞内积累突变容易得多”。

研究人员以果蝇为对象，研究了目前已知和人类癌症发展有关的两种基因的活动情况：一种是被称为 RAS 的基因，它牵涉到 30% 的癌症；另一种是叫做scribble 的抑癌基因，它在发生突变时会促进肿瘤的发展。单独的变异 RAS 基因和有缺陷的scribble 基因都不会导致癌症。许田实验室内的研究员们先前已经证明同一细胞内两种基因的结合即可能诱发恶性肿瘤。

不过，耶鲁的研究小组发现这些突变并不一定要同时存在于同一个细胞内才会导致肿瘤。只存在变异 RAS 的细胞在其旁边的细胞内存在有缺陷的 scribble 基因时也可能会发展成恶性肿瘤。他们还发现诸如创伤之类的压力情况也会诱发癌症的形成。例如，当组织内发生创伤时 RAS 细胞就会演变成肿瘤 。肇事原因就在于两种现象都会导致被称为 JNK 的信号产生过程，而这一过程会受到环境压力情况的激发。

这项研究说明癌症要比人们先前所了解的更容易在人体内发生的同时也确定了在发达世界内预防和治疗这种最致命疾病之一的新目标。研究人员发现JNK 压力信号会从一个细胞传递到另一个细胞，但是这种传播过程也是能够被阻断的。

（生物通：万纹）

原文摘要：

Interaction between RasV12 and scribbled clones induces tumour growth and invasion

Human tumours have a large degree of cellular and genetic heterogeneity1. Complex cell interactions in the tumour and its microenvironment are thought to have an important role in tumorigenesis and cancer progression2. Furthermore, cooperation between oncogenic genetic lesions is required for tumour development3; however, it is not known how cell interactions contribute to oncogenic cooperation. The genetic techniques available in the fruitfly Drosophila melanogaster allow analysis of the behaviour of cells with distinct mutations4, making this the ideal model organism with which to study cell interactions and oncogenic cooperation. In Drosophila eye-antennal discs, cooperation between the oncogenic protein RasV12 (ref. 5) and loss-of-function mutations in the conserved tumour suppressor scribbled (scrib)6, 7 gives rise to metastatic tumours that display many characteristics observed in human cancers8, 9, 10, 11. Here we show that clones of cells bearing different mutations can cooperate to promote tumour growth and invasion in Drosophila. We found that the RasV12 and scrib- mutations can also cause tumours when they affect different adjacent epithelial cells. We show that this interaction between RasV12 and scrib- clones involves JNK signalling propagation and JNK-induced upregulation of JAK/STAT-activating cytokines, a compensatory growth mechanism for tissue homeostasis. The development of RasV12 tumours can also be triggered by tissue damage, a stress condition that activates JNK signalling. Given the conservation of the pathways examined here, similar cooperative mechanisms could have a role in the development of human cancers.
 

作者简介：

许田，美国耶鲁大学遗传学系副系主任、终身教授。霍华德休斯医学研究院研究员。

1982年毕业于复旦大学遗传学专业。研究生期间从师于发育生物学家S. Artavanis-Tsakonas为Notch信号转导途径研究作出贡献。1990年获耶鲁大学博士学位。1990-1993年在加州大学伯克莱分校随遗传学家G. Rubin做博士后，发明了在全世界果蝇实验室中被广泛使用的镶嵌体分析技术，该文章是遗传学和发育生物学领域被引用最多的文献之一。1993年到耶鲁任教，主攻方向是用模式生物和新的遗传学方法研究发育和疾病的分子调控机理。首创肿瘤发生和缺氧反应等的果蝇模型。发现肿瘤抑制基因的发育生物学功能为调控器官及个体大小，提出了肿瘤发生和器官大小调控相关的理论。2002年首先发现DRPLA退行性神经衰老疾病基因的功能，并提出该类疾病是由转录调控失调引起的理论。镶嵌遗传筛选法的发明人，拥有多项国际专利。1984年获耶鲁大学奖学金，1990年获美国优秀博士后奖（H.H.Whitney），1995年获美国优秀青年科学家（PEW）学者奖。1997年成为著名的休斯医学研究所成员。2001年因发现Tuberous Sclerosis疾病基因信号传导途径及可能治疗方法并由此导致临床试验，获Tuberous Sclerosis 协会勇于创新奖。2002年与Rothberg基金会一起建立了Rothberg儿童疾病研究所并任科学委员会主席。2003年首次建立利用遗传筛选鉴定肿瘤发展及转移基因的方法学并发现致癌基因Ras和细胞极性突变共同作用促进肿瘤生长及转移，进而提出oncomodify genes 的新概念.