领军iPS技术 “闯入”干细胞领域的丁胜博士

　　

编者按：诱导多能干细胞（iPS）技术，这个首次将单一功能细胞转化为胚胎样干细胞的技术自问世便万众瞩目，围绕着它周围的创新不断。华人科学家，美国圣地亚哥Scripps研究所的丁胜博士的一次革命性的创新，给iPS技术领域带来全新的境界。

 

权威杂志The Scientist在年度盘点中，两度垂青这个青年科学家：丁胜博士所创的蛋白诱导iPS技术被评为“年度最佳创新技术”，与此同时，丁胜博士也被The Scientist评选为“生命科学年度人物”。

 

究竟创新灵感来自何方？iPS技术研究背后有怎样的故事。生物通记者张欢带您走近丁胜博士，走近创新技术iPS。

 

iPS历史悠久

丁胜博士告诉记者，iPS技术（诱导多能干细胞技术）有着悠久的渊源，很久以前，科学家们就期望能将成人单功能的细胞诱导逆转为多功能的干细胞。各种尝试和创新从未间断，从核移植开始，探索细胞重新编程的征程也从未停止。

 

在前人的种种科学积累上，在巨人的肩膀上，石破天惊的iPS技术诞生了，科学家们首次掌握了将成体细胞诱导转化为胚胎干细胞样细胞的技术。将Oct3/4, Sox2, c-Myc and Klf4这些基因克隆入病毒载体，然后简单的将这些载体加入到皮肤细胞的培养基里，在合适的条件下就会成为重组的iPS细胞。

 

这仅仅是iPS技术领域的开始，Oct3/4, Sox2, c-Myc and Klf4这四个基因每一个都具有潜在的致癌性，这个看似前途无量的技术同时拥有致命的缺陷。iPS最大的挑战出现了，“致癌性”。

 

创新，新在哪？

丁胜博士的iPS技术恰恰就解决了iPS“致癌性”的关键问题。

 

丁胜博士介绍道，当病毒载体携带的基因高表达时，就存在“致癌性”的问题，并且会改变基因组的原来面貌，无论是往基因组里“添加”或是“减少”某种基因，都会改变整个genome，影响其他基因的表达，因此，永久地把4个外源性的基因留在基因组上，一定会引发无穷问题的。

 

要解决“致癌性”的问题，必须从根本上抛弃基因诱导技术。

 

丁胜博士的研究团队另辟蹊径，他们开创了用4个蛋白诱导iPS的技术先河。这是目前“唯一”一个完全避免基因操作，避免改变基因组的iPS诱导方法。

 

蛋白如何诱导？

4个蛋白如何进入细胞成功诱导，丁胜博士介绍道，与传统的iPS技术不同的是，蛋白诱导无需病毒载体，没有DNA序列，因此不存在改变到基因组的风险。蛋白通过带电的肽段进入细胞膜，其重新编程细胞的功能与传统的4个基因是类似的。

 

通过蛋白所诱导的iPS细胞与传统的iPS细胞在功能上完全一样，功能上与胚胎干细胞也完全一样。

 

相比传统的iPS遗传操作技术，蛋白操作技术显得更为简便易行，仅仅将这些有肽段带领的蛋白加入细胞培养介质中就可成功获得iPS细胞。

 

小分子化合物诱导研究现状

要避免“致癌性”问题，另一个创新的方式是用小分子化合物进行诱导。

 

丁胜博士研究团队早从2004年就开始进行小分子化合物诱导单功能细胞转变为多功能细胞方面的研究。iPS出现后，他们尝试用小分子化合物替代基因。到目前为止，丁胜博士的研究团队在这一领域一直保持着领先。

 

2008年丁胜博士就在多个权威杂志发表小分子化合物诱导iPS的研究性文章。目前，他们已经做到，用小分子化合物取代4个基因中的1个，2个或3个，但是暂时还做不到完全取代基因操作。其他一些先进的实验室也在进行类似的研究，同样没有获得完全用小分子化合物诱导的技术。

 

丁胜博士表示，他们将继续深入研究小分子化合物诱导技术，期望有一天可用小分子化合物完全取代4个基因。

 

2010年iPS技术展望

蛋白诱导技术是目前唯一完全避开基因操作的iPS技术。尽管蛋白诱导技术十分的优越，但也存在一定的问题，例如成本高、蛋白稳定性差。

 

丁胜博士表示，如果可成功发展出完全的小分子化合物诱导技术将是最完美的。小分子化合物可通过细胞膜直接进入细胞进行诱导，制作简单，稳定性好，而且成本低。

 

当记者问及2010年iPS技术的发展趋势时，丁胜博士表示，iPS技术肯定是朝着效率更高、安全性更好、可操作性高、适用性更强的方面发展的。现在有很多的实验室，很多不同学科背景的科学家都在进行这方面的研究，很难预测下一个创新会在哪，但可以肯定的是，2010年iPS一定会更上一层楼。

 

目前，丁胜博士的这些iPS技术正着手和Fate Therapeutics公司进行商业转化。

 

他表示，希望这些技术的革新能让iPS助力再生医学、疾病模型、细胞生物基础学领域，把生命科学研究带到更高的层次。

 

与iPS结缘“闯入”干细胞领域

查看丁胜博士的简历我们会发现，他曾经是做化学方面课题的，是怎么开始研究iPS的呢？他以前所学和所从事的是小分子化合物合成方面的研究，仅仅因为对干细胞有兴趣，所以才开始进入生命科学干细胞领域的研究。

 

这样一个华丽的转身背后，也一定有着异常艰难的时刻，挫折和困难是一定存在的。而成功的秘诀正如丁胜博士所说，有兴趣就有动力，而坚持是通向成功的必经之路。

 

现在丁胜博士实验室有20多个博士后，90%以上是细胞生物学背景的，剩下一些是做化学合成方面研究的。记者接着问了一个广大读者可能感兴趣的问题，申请丁老师的博士后有什么要求。

 

丁胜博士告知我，没有什么特别的要求，只要有细胞生物学背景，有兴趣就行。关键在于，要有自己的想法，对研究工作有兴趣。

 

兴趣是最好的老师，兴趣也是最强的推动力，在丁胜博士身上我们能看出兴趣所带来的成功，如果丁胜不是对干细胞感兴趣，那么唯一避免基因操作的蛋白诱导iPS技术出现得可能会晚一些。

（生物通 张欢）

专题页面：http://www.ebiotrade.com/newszt/Zt_History_read.asp?ID=341

 

关于丁胜

Dr. Sheng Ding

Associate Professor

The Scripps Research Institute

 

 

Dr. Sheng Ding is currently Associate Professor in the Department of Chemistry at The Scripps Research Institute in La Jolla, USA.  He obtained his B.S. in chemistry with honors from Caltech in 1999, and a Ph.D. in chemistry from Scripps in 2003. Dr. Ding has pioneered on developing and applying innovative chemical approaches to stem cell biology and regeneration, with a focus on discovering and characterizing novel small molecules that can control various cell fate/function, including stem cell maintenance, activation, differentiation and reprogramming in various developmental stages and tissues. Ding has published over 60 research articles, reviews and book chapters, and made several seminal contributions to the stem cell field. Ding is a cofounder of Fate Therapeutics, and Stemgent.

 

Selected publications:

 

1.      Chen, S., Zhang, Q., Wu, X., Schultz, P.G. and Ding, S. Dedifferentiation of lineage-committed cells by a small molecule. J. Am. Chem. Soc. 126, 410-411, (2004).

2.      Chen, S., Zhang, Q., Do, J-T., Yao, S., Yan, F., Peters, E.C., Schöler, H.R., Schultz, P.G. and Ding, S. A small molecule that sustains self-renewal of embryonic stem cells, PNAS 103, 17266-17271, (2006).

3.      Zhang, Q., Major, B., Takanashi, S., Camp, N.D., Nishiya, N., Ginsberg, M., Schultz, P.G., Moon, R.T. & Ding, S. A Small Molecule Synergist of the Wnt Signaling Pathway, PNAS 104: 7444-7448, (2007).

4.      Xu, Y., Shi, Y. & Ding, S. A chemical approach to stem cell biology and regenerative medicine. Nature 453, 338-44 (2008).

5.      Shi, Y., Do, J-T, Desponts, C., Hahm, H-S, Schöler, H.R. & Ding, S. A combined chemical and genetic approach for the generation of induced pluripotent stem cells. Cell Stem Cell 2, 525-528 (2008).

6.      Shi, Y., Desponts, C., Do, J-T, Hahm, H-S, Schöler, H.R. & Ding, S. Compounds enable two-gene iPSC induction from MEF. Cell Stem Cell 3, 568-574, (2008).

7.      Li, W., Wei, W., Zhu, S., Zhu, J., Shi, Y., Lin, T., Hao, E., Hayek, A., Deng, H. and Ding, S. Generation of Rat and Human Induced Pluripotent Stem Cells by Combining Genetic Reprogramming and Chemical Inhibitors. Cell Stem Cell 4, 16-19, (2009).

8.      Zhou, H. Wu, S., Joo, J.Y., Zhu, S., Han, D.W., Lin, T., Trauger, S., Bien, G., Yao, S., Zhu, Y., Siuzdak, G., Schöler, H.R., Duan, L. & Ding, S. Generation of Induced Pluripotent Stem Cells Using Recombinant Proteins. Cell Stem Cell, 4, 381-384, (2009).

9.      Brill, L.M., Xiong, W., Lee, K.B., Ficarro, S.B., Crain, A., Xu, Y., Terskikh, A., Snyder, E.Y., Ding, S. Phosphoproteomic Analysis of Human Embryonic Stem Cells. Cell Stem Cell, 5, 204-213 (2009).

10.  Lin, T., Ambasudhan, R., Yuan, X., Li, W., Hilcove, S., Abujarour, R., Lin, X., Hahm, H.S., Hao, E., Hayek, A., Ding, S. A Chemical Platform for Improved Induction of Human iPS Cells. Nature Method, (2009).