专访陈宙峰：Science，Nature解析痒的奥秘

　　

生物通编者按：2009，已渐行渐远，生命科学的精彩还在继续演绎。一个新的发现可能创造一个全新的研究领域，一个新的发现可能彻底颠覆经典理论，每一位科学家都是生命科学领域的弄潮儿，他或推动着生命科学深刻地变革，或默默填补生命科学认识的鸿沟。2009年，点亮生命之光的是谁？奏响生命之歌的是谁？关注他们，关注赛默飞世尔特约之2009年度生命科学十大风云人物评选！

 

早年毕业于武汉大学的陈宙峰博士开创了新一代的瘙痒神经学研究，他在2007年和2009年分别发表的Nature和Science文章中，发现了首个中枢神经系统痒基因，以及将痒和疼痛区分开来，解决了这一领域长久以来的一项争论。这些研究成果具有重要的临床意义，为治疗慢性瘙痒等方面的疾病奠定了分子基础。

为了进一步了解这些研究成果，生物通特采访了陈宙峰博士，陈宙峰博士为人明快爽直，也给我们小编留下了深刻的印象。

（陈宙峰博士，图片来自陈宙峰博士）

生物通：长久以来，许多科学家都认为痒仅仅是疼痛的一种表现形式，并且进行了大量的实验来验证或者驳斥这一观点，但是相关的一些成果都不尽人意，您的这项研究成果的突破点在哪里？

陈博士：一个世纪以来，很多科学家都认为痒是疼痛的一种比较微弱的表现方式。但是，这并不能解释为什么当我们感到痒和痛的时候，会有截然不同的身体反应。当我们碰到热痛、机械痛和化学刺激的时候，我们的肢体会本能的躲避以保护我们的身体不受伤害，这就是痛的反应；而当我们感到痒时，却会伸手去搔痒而非躲避，所以痒和疼痛是完全不同的两种感觉。要解释痒是一种完全不同的感觉，最直接的方法就是要证明有痒觉细胞的存在，这种痒觉细胞必须和痛觉无关，就像味觉、视觉有专门的神经细胞负责信息传递一样。

1997年，德国科学家在神经科学杂志发表论文，声称他们在人的初级神经细胞里找到了专门控制痒的神经纤维。 可是随后他们自己进一步的研究又发现这些神经纤维是多功能的，因为这些纤维也对其它类型的疼痛刺激有反应。在1997年的工作里，他们只测了很少的疼痛刺激。2001年，美国科学家在自然子刊神经科学杂志发表论文，声称他们在脊髓背角一层细胞里面发现了专门的痒细胞，可是实际上他们也只测试了这些细胞对少数一两种疼痛和痒刺激的反应，所以他们的实验结果是不完全的。过去几年来，美国的几个实验室相继发表论文，显示不论在人的初级神经细胞还是在猴子的脊髓背角一层细胞里，都没有发现痒特异的神经细胞。

在我们目前这篇文章发表之前，怀疑是否有痒觉细胞的存在，已经成了主流观点。我们实验室于2007年在Nature杂志上发表论文，首次证明GRPR（肠素释放多肽受体）对痒觉信息的传递有着非常重要的作用。GRPR是第一个在中枢神经系统里发现的痒基因。但是我们的发现并不说明表达GRPR的神经细胞就是痒细胞，因为这些细胞同时还可能表达和痛觉有关的基因。为了进一步了解表达GRPR的神经细胞的功能，我们将表达GRPR的细胞在小鼠的脊髓里选择性的杀死和消除。我们发现，不管你给它注射多强的致痒物质，没有GRPR神经元的小鼠基本上不会抓痒。最令我们意外的是，这些小鼠对急性痛、慢性痛、机械痛、化学痛和热痛的各种反应都很正常，所以我们的研究第一次证明了表达GRPR的细胞就是专门负责传递痒觉的神经细胞。和以前的研究不同的是，我们提供了很完整的测定痒觉和痛觉的行为证据来支持痒细胞的存在。

生物通：那么是否就可以说痒和疼痛是毫无关系，或者说是关系不大的两种神经反应呢？

陈博士：我们的发现只是说痒和疼痛是可以区分的，但并不是说两者毫无关系。痒和疼痛实际上是有很多联系的，比如在脊髓，虽然表达GRPR的神经元只和痒的传导有关，但是另外一批神经元STT（脊髓丘脑束）同时传递痒和痛的信息。而且我们知道，搔挠可以止痒，但却会引起皮肤损伤和疼痛，而疼痛又可以止痒，所以二者有时是互相抑制的。
 

生物通：这项重要的研究成果具有哪些临床意义，如果要应用到临床，是否还存在一些阻碍？

陈博士：我们的研究成果具有很重要的临床意义，这些痒细胞可能表达其它和痒有关的基因，如果我们能抑制这些痒细胞或者痒基因的功能，就像现在的小鼠一样，我们就可能不会感觉到痒，这对很多慢性搔痒患者也许是个很好的消息。据我了解，我国慢性瘙痒患者的人相当多。比如银屑病，在中国据说就有好几百万，很多有严重的瘙痒，没法治疗。能把我们的研究，转化为有效的治疗，是我们的最终目的。 当然在实际应用中，我们还有很长的一段路要走，比如找到有效的阻断GRPR功能的携抗物，进行动物实验、毒性试验，人体试验，都有很多大量的工作要做。
 

生物通：实验研究过程中主要采用的技术有哪些？最重要的技术点在哪里？

陈博士：我们在这项研究中，最主要的技术就是将表达GRPR的神经元选择性的杀死。我们将Bombesin（蛙皮素）和毒素结合在一起注射到小鼠脊髓中，因为蛙皮素只能和GRPR相结合。一旦结合后，GRPR受体就会将蛙皮素和毒素引入细胞内。进入细胞体内，毒素就会释放出来，杀死细胞。这样我们就可以观察这些没有表达GRPR受体的细胞的小鼠的搔痒行为和疼痛行为。
 

生物通：瘙痒是一个十分有意思的研究方向，您当初为什么选择了这一课题进行研究呢？

陈博士：搔痒的分子生物学研究刚刚起步，我们是非常偶然的发现了GRPR的搔痒作用。注射蛙皮素到各种动物中能引起瘙挠行为，几十年前就有很多报道。可是，当时的研究人员没有和痒联系在一起，因此他们也错过了发现痒基因的好机会。而我们能够发现第一个痒基因，既有幸运的因素，同样重要的是，我们已经期待着这样的发现。
 

生物通：从武汉大学到华盛顿大学，您已经在国外从事科学研究近二十余载了，您能谈一下国内研究环境和国外研究环境差异给您最大的感受是什么吗？

陈博士： 以前最大的感受就是在国外可以潜心研究，没有太多的其它干扰。不过这几年美国的研究经费申请没有多少增长，因此竞争非常激烈，也要花去很多时间。 相比之下，最近几年一直听人说国内研究单位“钱多，地广，官多，快来”，一些认识的朋友，也海龟了，还有一些，三天两头往国内跑，也许说明国内的一些环境不比美国差，想当官的机会也比美国多，反正有很多吸引人的地方。
 

生物通：神经科学研究无论在国内还是国外都是热门研究领域，近几年来，国内的神经科学研究发展迅速，您认为国内的神经科学研究已经追赶上了国际水平了吗？是否还存在一些误区？

陈博士：国内的神经科学研究近几年来发展很快，但总体来说还是缺少独创性的研究。我的工作单位是医学院，这里工作几年来的最大体会是深切体会到基础研究的最终目的是治疗疾病，为促进人类健康服务。 人类对神经方面的很多顽症，知道的都很有限。 在国内做研究，我以为如何把自己的研究和疾病治疗密切联系起来，为人类减少痛苦，应该成为神经科学研究者的首要目标。

生物通：您能谈一下未来神经科学研究的趋势吗？

陈博士：神经科学领域包括的范围很广，我只在自己喜欢的领域，了解一些，有一些发言权。比如痒这方面的研究，最缺乏的是对痒的分子和细胞机制的研究，包括很多在其他领域已经广泛应用的技术，都很少被研究者们采用。 痒的领域整体上可能还停留在石器时代。这也为新一代的分子神经科学工作者提供了广阔的大有作为的机会。

（生物通：王蕾）

附：
Zhou-Feng Chen, Ph.D.
Associate Professor of Anesthesiology
Department of Anesthesiology
School of Medicine
Washington University Pain Center
St. Louis, U.S.A.

B.S. in Virology and Molecular Biology (1983)
Wuhan University, China

Ph.D. in Genetics (1994)
University of Texas Health Science Center, Houston

Postdoctoral training (1994-2000)
California Institute of Technology

[e-mail]

Chen Lab Web Page
http://elysium.wustl.edu/ChenLab/

Our research is primarily focused on the following areas:

1) The molecular mechanisms underlying the assembly of the spinal dorsal horn circuitry. The dorsal spinal cord is a pivotal center for integrating and relaying signals such as pain, itch and temperature from the periphery to the brain. We have shown that several transcription factors including Drg11 and Lmx1b have important function in the development of the dorsal spinal cord. Using genome-wide dorsal/ventral differential screenings, we have identified other dorsal lamina-specific genes, and are employing both conventional and conditional knockout approaches to dissect their function in the dorsal spinal cord.

2) The molecular mechanisms underlying the development of the central 5-HT system and the role of the 5-HT system in animal behaviors. Serotonin (5-HT) is a key neurotransmitter implicated in numerous psychiatric and pathological disorders including pain, depression, aggression and anxiety. We have identified Lmx1b as a critical gene for the development of all central 5-HT neurons. Using a cre/loxP approach, we have generated a line of mice in which Lmx1b is deleted only in neurons expressing Pet1, a central 5-HT-specific transcription factor. These mutant mice lack the central 5-HT system but show normal locomotive activity, and can be used as a unique animal model for studying the role of central 5-HT neurons in behaviors as well as the mechanism of action of some antidepressants.

3) The molecular mechanisms underlying the itch sensation. Chronic itch, like chronic pain, affects human welfare. Itch and pain are intimately related, and may share similar peripheral and central mechanisms. We have identified a gene called gastrin-releasing peptide receptor in the spinal cord. Interestingly, we found that GRPR is required for relaying itch signals, but not pain signals. This suggests that there exists an itch-specific molecular pathway in the central nervous system. In addition, we want to know how the itch sensation is modulated by descending pathways. We are also interested in examining the relationship between pain and itch, which often exert opposing effects on animals.
Our multidisciplinary approach may reveal potential sites of drug actions on central pain and itch pathways and may aid in the new pharmacological strategies for pain and itch relief.

原文检索：
Cellular Basis of Itch Sensation," by Y-G. Sun; Z.-Q. Zhao; X.-L. Meng; J. Yin; X.-Y. Liu; Z.-F. Chen
Sun YG, and Chen ZF (2007) Gastrin-releasing peptide receptor mediates the itch sensation in the spinal cord. Nature 448: 700-703 [ pubmed ]