中国人《Nature》全球首次证实iPS全能性

　　

生物通报道，2008年生物通遴选的十大风云人物之一周琪教授2009年再度发表研究新作，此次在Nature杂志首次证实iPS细胞的全能性，文章iPS cells produce viable mice through tetraploid complementation发表在Nature在线版上。

 

参与这次研究的主要领导者包括中国科学院动物研究所研究员周琪和上海交通大学医学院教授曾凡一教授，两人共同领导完成这一研究成果。他们首次利用iPS细胞（诱导性多能干细胞），通过四倍体囊胚注射得到存活并具有繁殖能力的小鼠，从而在世界上第一次证明了iPS细胞的全能性。

 

第一个出生的iPS小鼠被命名为“小小”（Tiny）。《自然》杂志社向全世界3000多家媒体公布了这一研究成果，并于7月22日举行了新闻发布会，对该项工作给予了高度评价。

 

我国科学家首次利用iPS细胞发育成的具有生殖能力的小鼠“小小”。

 

iPS技术自问世后就备受关注，2008年被《Science》杂志评为年度十大科技突破之首，然而，也有些科学家不看好iPS细胞，他们认为iPS不具备完全的全能性，也成为制约iPS技术走向临床的一个重要障碍。

 

要证明干细胞的多能性，国际上存在有一个“金标准”，就是：四倍体囊胚注射法。这一方法是将胚胎干细胞注射进四倍体的小鼠早期胚胎（这种胚胎没有进一步发育能力，仅提供营养环境的胚胎）然后再移植入代孕母鼠体内，胚胎干细胞如果可以发育成正常的小鼠那么就能证实这一干细胞具有多能性。

 

但此前的研究发现，iPS细胞不能像胚胎干细胞一样通过四倍体囊胚注射发育成活体小鼠，iPS细胞注射后形成的小鼠胎儿在怀孕早期至晚期全部死亡，这些结果表明iPS细胞尚不具有全能性。

 

周琪等制备了37株iPS细胞，利用其中6株iPS细胞系注射了1500多个四倍体胚胎，最终3株iPS细胞系获得了共计27个活体小鼠，经多种分子生物学技术鉴定，证实该小鼠确实从iPS细胞发育而成，有些小鼠现已发育成熟并繁殖了后代。

 

这是世界上第一次获得完全由iPS细胞制备的活体小鼠，有力地证明了iPS细胞具有真正的全能性。这项工作为进一步研究iPS技术在干细胞、发育生物学和再生医学领域的应用提供了技术平台，将iPS细胞研究推进到了一个新的高度，成为中国科学家在这一国际热点研究领域所作出的一项重要贡献。

（生物通 小茜）

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生物通推荐原文检索：

iPS cells produce viable mice through tetraploid complementationnear

 

Xiao-yang Zhao1,2,5, Wei Li1,2,5, Zhuo Lv1,2,5, Lei Liu1, Man Tong1,2, Tang Hai1, Jie Hao1,2, Chang-long Guo1,2, Qing-wen Ma3, Liu Wang1, Fanyi Zeng3,4 & Qi Zhou1

 

State Key Laboratory of Reproductive Biology, Institute of Zoology, Chinese Academy of Sciences, Beijing 100101, China

Graduate School of Chinese Academy of Sciences, Beijing 100049, China

Shanghai Institute of Medical Genetics, Shanghai Children's Hospital, Shanghai Jiao Tong University, Shanghai 200040, China

Institute of Medical Science, Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, Shanghai 200025, China

 

【Abstract】

Since the initial description of induced pluripotent stem (iPS) cells created by forced expression of four transcription factors in mouse fibroblasts, the technique has been used to generate embryonic stem (ES)-cell-like pluripotent cells from a variety of cell types in other species, including primates and rat1, 2, 3, 4, 5, 6. It has become a popular means to reprogram somatic genomes into an embryonic-like pluripotent state, and a preferred alternative to somatic-cell nuclear transfer and somatic-cell fusion with ES cells7, 8. However, iPS cell reprogramming remains slow and inefficient. Notably, no live animals have been produced by the most stringent tetraploid complementation assay, indicative of a failure to create fully pluripotent cells. Here we report the generation of several iPS cell lines that are capable of generating viable, live-born progeny by tetraploid complementation. These iPS cells maintain a pluripotent potential that is very close to ES cells generated from in vivo or nuclear transfer embryos. We demonstrate the practicality of using iPS cells as useful tools for the characterization of cellular reprogramming and developmental potency, and confirm that iPS cells can attain true pluripotency that is similar to that of ES cells.

周琪

 

 

研究员，博士生导师

周琪 研究员，中国科学院动物研究所，生殖生物学国家重点实验室，从事哺乳动物克隆方面的研究，国际胚胎移植协会，国际生殖生物学会会员，科技部政策专家顾问组成员，中国科学院动物研究所学术委员会副主任，中国动物学会生殖生物学分会理事。

 

生于1970年4月，1996年毕业于东北农业大学，获理学博士学位；1997年进入中国科学院发育生物学研究所博士后流动站；1999年在中国科学院发育生物学研究所获副研究员任职资格；2001年入选中国科学院“****”。

 

自1990年从事细胞核移植研究以来，主要从事细胞核移植、干细胞全能性与定向分化机理研究；已经建立多种克隆动物模型（兔、小鼠、牛、山羊和大鼠），建立了50余株治疗性克隆来源的鼠胚胎干细胞系；改进发明了4项体细胞核移植技术，获得了克隆技术发明专利一项。在细胞核移植和胚胎干细胞研究方面的工作分别发表在Science、Stem Cells、Human Reproduction 、Development 、Cloning & Stem cells和Biology of Reproduction等刊物，在国际动物克隆和胚胎干细胞研究领域得到了同行的认同和承认，评价文章多次发表在 Nature, Science, Nature Review Genetics 等刊物。

 

2000年在cloning杂志发表了体细胞小鼠克隆的文章，证明了小鼠克隆的可重复性，该成果在2000年被Ian Wilmut 博士（创造Dolly羊的科学家）评价为“该领域迄今为止最重要的文章之一”；所领导的实验室是目前国际上为数不多的可以从事小鼠核移植研究工作的实验室（Nature Biotechnology, 22(12),1506-08, 2004）；2002年获得了体细胞克隆大鼠，这是人类首次获得大鼠克隆，在Nature、Science和Nature Review Genetic上的相关评论认为“这项研究的成功为人类疾病的动物模型研究领域带来了巨大的进步，将会大大加速基因敲除大鼠研究的进展”（Nature Review Genetics, 2003）。

 

回国工作以后，致力于开展与克隆和治疗性克隆相关的基础研究/应用基础研究工作，推动基础研究向临床应用的转化；在国内积极推动建设合作研究网络，成功地组织起包括灵长类动物基地、基因组学平台、蛋白质组学平台、临床试验基地等10余家单位在内的科研网络；在国际上积极组织和参加重大项目，目前已经参加2项欧盟第六框架计划项目，并建议和推动中国科学院与与法国农科院（INRA）建立了中法胚胎干细胞生物学联合实验室，正式协议已于2005年11月4日签署。

 

回国以来先后获得中国科学院****、国家杰出青年基金的支持；承担了国家高技术研究发展计划(863计划)项目、国家重点基础发展计划（973）、欧盟第六框架研究计划项目、科技部国际合作重点项目、 国家自然科学基金委员会国际合作重大项目、面上项目、中法先进研究计划（PRA）等项目。目前的研究工作已经取得阶段性进展，在Stem cells、Development、Human reproduction、Developmental Biology, Biology of Reproduction在内的多个刊物上发表了论文。

 

近两年受邀请出席国际会议并作大会报告15次，其中keynote报告2次。目前已发表论文40余篇。2003年发表的大鼠克隆工作是中国科研机构首次在Science发表动物克隆领域的研究论文。已出版著作5部，其中《神秘的克隆》一书在1999年底被中国科技部、中国科协、中国科学院联合评选为“二十世纪最佳科普著作”。

 

获奖情况  

2007年5月，获得第十一届“中国青年五四奖章”

2006年10月，拜耳青年科学家奖

2006年5月， 中国青年科技奖

2004年3月， 国际转基因研究genOway奖

2003年5月， 法中科技促进会生物技术奖

2001年12月，获法国华人青年企业家协会年度科研奖

2001年4月，获得香港王宽城基金会年度科研奖。

 

 

曾凡一

女，1968年1月出生，研究员，博士生导师。美国加州（圣地亚哥）大学学士学位、美国宾夕法尼亚大学医学院和科学与艺术学院医学（M.D.）和理学（Ph.D.）双博士学位，并在该校神经系和药理系进行博士后研究。现任上海交大医学遗传研究所副所长、上海干细胞研究所副所长，2007年10月加盟上海交通大学医学科学研究院（基础医学院）。主要从事医学遗传学和发育生物学及相关领域（分子生物学、生物信息学）研究。

曾凡一博士90年代着重研究血红蛋白病分子遗传学，阐明了中国人一种特有的β地中海贫血（β654）的RNA剪切缺陷分子机理。在美深造期间，系统地研究了小鼠的早期胚胎发育基因表达和调控，建立了一个线性RNA扩增的新技术和数个反差cDNA文库，着重分析了着床前小鼠胚胎发育的特异性基因，并应用DNA芯片技术对小鼠植入前胚胎发育各阶段的39,000多个基因表达谱进行了高通量的动态分析，揭示了胚胎早期各阶段基因组的激活、信号通路和各发育阶段特异性表达的基因生物学功能。近年来，涉足干细胞生物学的研究，在国际上首次成功地建立了人源性干细胞在山羊内长期存活的“人/山羊异种移植嵌合体”，相关论文以第一作者于2006年发表在《PNAS》上，并被评为“2006中国基础研究十大新闻”之一。另外，与中科院动物所合作建立了40余株治疗性克隆小鼠胚胎子细胞系，并与美国宾夕法尼亚大学合作，建立了一种新型RNA—蛋白质复合物的鉴定技术，即肽核酸辅助鉴定RNA结合蛋白（Peptide Nucleic Acid Assisted  Identification of RNA Binding Protein, PAIR）技术。该技术为在活细胞水平上深入研究RNA与调控蛋白的相互关系、寻找和鉴定新的基因及其表达调控，为干细胞研究提供了技术基础。发表近三十篇SCI论文，包括《PNAS》、《Blood》、《Human Mutation》、《Human Molecular Genetics》、《Development》、《Development Biology》《Nature Protocols》等。

2007年，曾凡一教授作为首席科学家，获得了国家重大研究计划（“973”）《生殖与发育》项目的资助及国家“863”计划、国家自然科学基金项目、国家重大支撑计划、上海市浦江计划和曙光计划资；并先后获得中国青年科技奖、教育部新世纪优秀人才、上海交通大学医学院优秀学科带头人、上海市卫生系统“银蛇奖”等奖励。

目前主要研究方向：

1、哺乳动物早期胚胎发育的基因调控研究；

2、干细胞表面分子的鉴定与功能研究；

3、胚胎干细胞与治疗性克隆研究；

4、表观遗传学（包括线粒体基因）与动物克隆研究；

5、基因诊断与基因治疗的研究。