耶鲁博士Cell文章解析乳腺癌新机理

　　

生物通报道：来自芝加哥大学，耶鲁大学的研究人员发现视黄酸（Retinoic acid）与雌激素的信号通路在乳腺癌作用机理中扮演着重要的角色。这一研究成果公布在6月25日Cell杂志上。

为了更进一步的了解这一重要的研究成果，生物通特采访了耶鲁大学华苏军博士（早年毕业于清华大学生物科学与技术系，博士毕业于耶鲁大学），就一些专业问题进行深入探讨。

生物通：乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，一般认为，绝经前和绝经后雌激素的变化是刺激发生乳腺癌的明显因素，这说明了雌性激素对于乳腺癌研究的重要性，贵研究组在这项研究中建立了雌激素和视黄酸之间的相互关系在乳腺癌中重要作用的机理，这对于乳腺癌研究具有重要的意义，贵研究组是如何建立这两者之间的关系的呢？

华博士：乳腺癌被广泛认为是一种与激素密切相关的癌症类型。雌激素信号通路在乳腺癌的产生和发展中起着至关重要的作用，一般认为，雌激素信号通路促进乳腺癌细胞的增殖和生长。而视黄酸信号通路则对包括乳腺癌细胞在内的多种癌细胞起着相反的作用，即抑制癌细胞的增殖和促进癌细胞的凋亡。雌激素和视黄酸信号通路在乳腺癌细胞表现型上的拮伉作用其实是广为所知，但在分子水平上，实现这个拮伉作用的机理却是基本上未知的。

雌激素和视黄酸信号通路是分别通过雌激素受体和视黄酸受体来介导的，这是一类称为核受体的特殊转录调控因子，我们的工作主要是采用整合的基因组学的研究方法来分别确定雌激素受体和视黄酸受体在整个基因组范围内的结合位点，然后进行对比。对比的结果揭示了在分子水平上, 雌激素和视黄酸信号通路可能采取一种非常简单的方式来达到相互拮伉作用，那就是, 雌激素受体和视黄酸受体在很大的程度上竞争性的作用于相同的结合区域，这个简单性在一定程度上是出乎意料的。


生物通：雌激素和视黄酸作用途径中是否还包含了其它细胞因子，这些细胞因子在这一途径中的作用是什么？

华博士：不是很清楚这个问题，如果特指细胞因子是cytokine, 如干扰素, 肿瘤坏死因子等. 答案可能是No。如果指的是其他广泛的蛋白质, 那就有非常多的跟基因转录调控相关的蛋白质跟雌激素和视黄酸信号通路相关联。


生物通：实验研究过程中主要采用的技术有哪些？最重要的技术点在哪里？

华博士：研究主要采用基因组学领域内的一些技术, 包括实验和计算两方面的。实验方面主要包括染色质共沉淀结合生物芯片技术(ChIP-Chip)和基于芯片的基因表达谱分析，在实现ChIP-Chip分析之前，我们采用了一种基于细菌人工染色体(bacterial artificial chromosome，BAC)的转基因技术.


生物通：贵研究组在实验过程中采用了ChIP方法，这种方法是研究体内DNA与蛋白质相互作用的重要工具，但是也是对技术要求比较高的一种实验方法，您能给初接触这一实验的科研人员一些建议吗？

华博士：这个实验的周期相对长一些, 所以细心和设计好对照实验会很重要。

生物通：这一研究成果意义重大，不仅表现在基础研究方面，还表现在临床应用方法，您能介绍下这项成果的临床意义吗？

华博士：我们的基础研究成果可能会具有一定的临床积极意义，我们希望我们的实验结果能提供更精确的乳腺癌诊断和预后分析，在这方面，视黄酸受体及其一些重要靶基因的表达水平能提供一定的帮助性。我们的实验结果也对改进乳腺癌的治疗手段提供了一些线索，现在,我们可以更积极的思考是否结合三苯氧胺(Tamoxifen)和视黄酸类似物能否起到更好的抗雌激素作用。



生物通：这些研究成果是否能立即应用于临床，还存在什么问题吗？

华博士：应用的可行性需要由严格谨慎的几期临床试验结果来决定，这里面可能最大的障碍可能是视黄酸具有的一定毒性，过量的视黄酸会导致视黄酸综合症(Retinoic Acid Syndrome)。所以，发展低毒性的视黄酸类似物可能是需要的。


生物通：视黄酸在其它癌症，比如白血病中也发现有抗癌作用，现在又发现了在乳腺癌治疗中的功能，这两者的作用机制相同吗？这是否意味着这种激素在癌症治疗方面的广泛性作用？

华博士：视黄酸信号通路具有广泛的抑制癌细胞的增殖和促进癌细胞凋亡的作用。这个信号通路也具有促进细胞分化的作用。全反式视黄酸(All-trans Retinoic Acid, ATRA)被证明在治疗急性早幼粒细胞性白血病（acute promyelocytic leukemia, APL)中非常有效果。这主要受益于视黄酸的促细胞分化的作用。

在乳腺癌中, 分析视黄酸信号通路的下游基因, 我们可以发现一些重要的细胞周期，凋亡，分化相关的基因。所以，这个作用机制
可能涉及面更广泛些。

附：

（华苏军博士（图片来源：华苏军博士））

（生物通：王蕾）