清华连发Nature Science 领军结构生物学

　　

生物通报道，这个世纪，科学家已经不再专注于DNA的研究，他们越来越关注大分子物质，蛋白质的功能研究，这也令结构生物学备受关注。国内的结构生物学日趋成熟，其中在结构生物学中占据重要地位的当属清华大学。

 

结构生物学的起源可以追溯到上世纪50年代，Waston Crick的DNA双螺旋结构， M.Perutz J.Kendrew用的球蛋白的结构开启了结构生物学的大门。

 

一个世纪过去了，随着科技的发展。这门与物理交叉的学科随着科技的进步取得了巨大的进步，多维核磁共振波谱技、冷冻电子显微镜让结构生物学变得越来越前沿。

 

说起国内的结构生物学，这里不得不说说清华大学生生物科学与技术学院在这方面取得的突出成果。

 

今年4月，清华结构生物学实验室负责人饶子和教授在破解禽流感结构蛋白的秘密，这一成果为设计抗禽流感病毒药物提供了潜在的靶点。

 

6月，清华大学生物科学与技术学院又出新成果，成果灿烂，共发4篇文章。

 

王志新院士、吴嘉炜教授一篇《Nature》

Structural insight into the autoinhibition mechanism of AMP-activated protein kinase

 

王志新院士、吴嘉炜教授以Schizosaccharomyces pombe酵母为模型，研究了AMPKα亚基区域，这其中包含酶活性区域和自我抑制区域。

 

AMPK的这些结构和生物学数据让科研者初步地了解AMPK的工作活性，了解AMPK的异构机制，并且找到了AMPK的活性开关。

 

施一公教授1篇《Science》2篇《Cell Molecular》

 

《Science》

Structure and Mechanism of an Amino Acid Antiporter

施一公清华实验室主要研究大肠杆菌O157:H7的反向转运体AdiC的晶体结构。对AdiC的结构分析表明，AdiC结构保守，还获得了AdiC的配体结合残基结构。对分析耐酸系统中的反向转运体的功能机制具有重要的意义。

 

《Cell Molecular》

文章一Mechanism of Substrate Unfolding and Translocation by the Regulatory Particle of the Proteasome from Methanocaldococcus jannaschii

文章二Structural Insights into the Regulatory Particle of the Proteasome from Methanocaldococcus jannaschii。

 

两篇文章均以Methanocaldococcus jannaschii为研究对象，研究蛋白酶体（proteasome）的结构与活性。真核生物的蛋白酶体都可分为两个区域，一个核心区域（core particle，CP）和调节区域（regulatory particle，RP）。CP具有催化活性，其降解产物是非折叠结构的蛋白，RP负责识别酶底物，识别依赖ATP的非折叠区域，促进酶异构产生酶活性。

 

两文中分别介绍了调节区域RP的酶底物结合位点与异构位点的结构机制和调节区域（RP）的三维晶体结构。

（生物通 小茜）

 

结构生物学简介

结构生物学主要是用物理的手段,用X-射线晶体学,核磁共振波谱学,电镜技术等物理学技术来研究生物大分子的功能和结构.来阐明这些大分子相互作用中的机制。大家可以看到在结构生物学中强调结构和功能的研究技术，没有这些技术，就没有结构生物学。

 

结构生物学的发展经过以下几个阶段:结构生物学起源于上世纪五十年代众所周知的 Waston Crick 发现了 DNA双螺旋结构，建立DNA的双螺旋模型。60年代 当时的开文迪许实验室的M.Perutz J.Kendrew 用X-射线晶体衍射技术获得了球蛋白的结构.由于X射线晶体衍射技术的应用，使我们可以在晶体水平研究大分子的结构，在分子原子基础上解释了大分子.由于他们开创性的工作，Waston ,Crick获得了1962年的诺贝尔生理学与医学奖,M.Pertt和J.Kendrew获得了同年的化学奖.从那时起，技术的发展就成为结构生物学发展最重要的决定因素。60到70 年代,在同一实验室的他们又发展了电子晶体学技术 ，当时的研究对象主要是有序的,对称性高的生物体系，如二维的晶体和对称性很高的三维晶体。 70-80年代 ，多维核磁共振波谱学的发明使得在水溶液中研究生物大分子成为可能,水溶液中的生物大分子更接近于生理状态.最近二十年，80年代到本世纪初,冷冻电子显微镜的发明,这种技术的发明使我们不仅能够研究生物大分子在晶体状态和溶液状态的结构，而且能够研究研究复杂 的大分子体系(molecular complex)超分子体系，这就是细胞器和细胞.可见结构生物学的发展过程经历了从结晶到溶液再到大分子体系,超分子体系,如核糖体(ribosome),病毒,溶酶体(lysosome),线粒体等.

 

为什么要研究结构生物学?首先:结构决定功能，说到底就是一个分子的三维结构决定功能 ，因此如果要了解一个分子的功能首先要知道三维结构.人类基因组计划(Human Genome Plan, HGP )完成后,为我们提供了大量的基因组序列。但是基因只给出了一个线性的序列,一个脱氧核苷酸的序列，是一个间接的信息；而要知道更进一步的信息，必须要测定蛋白质.这就像在一个电话本上,你只能够找到人的电话号码,但这个人的职业身份外观和其他具体情况是不能知道的.基因经过转录,翻译成蛋白质, 再经过翻译后的磷酸化,糖基化等修饰,蛋白质折叠,多亚基,多复合体还要进行组装,最后才能形成有功能的单位.(gene --transcription- translation —processing —folding —assembling —function unit)所以这些信息这样一系列的过程是不可能只从单一的基因序列中得到，必须研究这些过程中分子的结构和这些大分子的相互作用，到底是发生了什么变化，这些都要用到结构生物学。另外，结构是进行其他很多研究的基础:药物设计,基因修饰,疫苗研制,人工蛋白质构建等。比如知道了一个蛋白的结构，你就可以根据它的结构特性来设计药物，作为受体，让一个小分子特异性的与它相结合，这是单个DNA序列不可能完成的。当然知道了它的结构，它的活性部位，酶活性中心就可以得知，比如得知离子通道的氨基酸组成，就可以进一步研究通道开关过程中蛋白的具体变化。 对病毒来说,如果知道它的结构,知道它在感染细胞的时候与细胞作用的氨基酸，可以根据病毒的结构来设计一些治疗的药物。另外你知道了氨基酸的组成，知道具体氨基酸在蛋白中发挥的具体作用，就可以设计出新型的蛋白质， 具有新性能，比如原来的蛋白不稳定，设计的新型蛋白就可以提高它的稳定性,且可以维持蛋白原有活性。