已发80多篇论文 青年学术带头人09发多篇文章

　　

生物通报道：毕业于南京大学化学系的丁建平博士主要的研究方向是染色质修饰蛋白质的结构生物学，这位杰出青年学术带头人在这一领域获得了许多重要的成果，现已在国际重要学术刊物上发表研究论文80多篇，其中包括Nature、Nature Struct Biol、PNAS、EMBO J、J Biol Chem、Nucleic Acid Res、Structure、J Mol Biol、Biochem J、Virology等。2009年又接连发表了多项重要的研究成果。

第一项成果是与第二军医大学的郭亚军教授课题组合作完成，研究人员运用结构生物学和生物化学的方法，在分子水平上揭示了目前治疗牛皮癣的最有效的药物之一：依法利珠抑制病情的分子机制，并合理地解释了已有的生物化学和免疫学数据。研究者们认为，应通过对“依法利珠”进行定点突变，研发出具有更高特异性和更强亲和力的抗体药物。他们还依据该抗体药物与小分子药物具有不同作用位点的结果，提出了将“依法利珠”与其他小分子药物联合应用的方案，以期达到更佳治疗效果。

这项成果公布在《美国国家科学院院刊》上，第一作者是丁建平研究组的李胜博士。

第二项成果公布在Cell子刊《Structure》杂志上，这项研究发现了小G蛋白与效应蛋白相互作用的一种新方式。对进一步研究ARL家族成员的结构与功能的关系，阐释ARL家族成员之间、以及与其它小G蛋白的功能差异的分子基础具有重要意义。第一作者是张天龙博士。

小G蛋白家族成员在信号通路中发挥分子开关的功能，参与调控很多生物学过程。当小G蛋白结合GTP时处于活性状态、结合GDP时处于非活性状态。小G蛋白激活后一般通过开关（Switch）区域与效应蛋白结合，从而调控下游信号通路。小G蛋白ARL家族成员ARL2参与细胞内微管组装的调控。此外，ARL2通过与效应蛋白BART的结合，维持 STAT3在细胞核内的定位，并参与线粒体ATP/ADP通道的调控。

研究人员运用结构生物学的方法解析了ARL2-GTP-BART复合物的晶体结构，发现ARL2以一种新的方式识别和结合BART，并进一步运用生物化学和分子生物学方法对ARL2-BART之间的相互作用进行了验证。目前发现的ARL家族其他成员通过开关区域与效应蛋白相互作用，其N端α螺旋通过脂酰修饰定位在高尔基体膜上、不参与效应蛋白的结合。而ARL2除了通过其开关区域识别BART外，还利用N端α螺旋识别和结合BART表面的一疏水口袋，以增强对效应蛋白的特异性识别和结合、从而精确调控下游信号通路。这种作用方式在小G蛋白与效应蛋白相互作用研究中是首次被发现。这一研究成果对进一步研究ARL家族成员的结构与功能的关系，阐释ARL家族成员之间、以及与其它小G蛋白的功能差异的分子基础具有重要意义。

第三项成果发表在《生物化学杂志》(Biochemical Journal)上，丁建平研究员课题组和植物生理生态研究所赵国屏研究员课题组的二项合作研究成果，该研究揭示了病原微生物问号钩端螺旋体(Leptospira interrogans)中一条特殊的亮氨酸合成途径关键酶--α-甲基苹果酸合酶(citramalate synthase, CMS)的催化反应与反馈抑制的分子机制。

问号钩端螺旋体能引起一种在世界各地都广泛流行的人畜共患病--钩端螺旋体病(Leptospirosis)。在我国，“赖型问号钩端螺旋体”(L. interrogans Serotype lai)曾引起钩端螺旋体病的多次大流行，病人有高热、淋巴结肿大、咯血等症状，严重时可导致患者因肺部大面积溶血而死亡。前人研究表明，钩端螺旋体体内有一种不同于绝大多数微生物的异亮氨酸生物合成途径--丙酮酸途径，关键酶CMS催化了该合成途径的第一步反应--丙酮酸与乙酰辅酶A的缩合。由于异亮氨酸属于人体不能合成的必需氨基酸，所以该途径可以成为研发针对问号钩端螺旋体的抗生素药物的作用靶标。另外，对它的结构解析可以为研究历史悠久、却仍未被完全理解的反馈抑制的变构调节机制提供更多的结构信息。

丁建平和赵国屏课题组合作，运用结构生物学和生物化学的方法分别研究了CMS的催化结构域与其底物丙酮酸、乙酰辅酶A、金属辅基的四元复合物的晶体结构，和CMS的调节结构域与反馈抑制剂异亮氨酸的复合物的晶体结构，以及全酶与这些配体相互结合的动力学性质。研究结果表明CMS的催化反应为羟醛缩合反应，其结合底物侧链的疏水口袋大小决定了酶对底物的高度专一性。抑制剂分子的侧链与周围氨基酸残基形成的疏水空间相契合，保证了抑制剂结合的特异性。抑制剂的结合可能导致调节结构域的二聚体接触面发生构象变化，并通过连接区诱导催化结构域的二聚体接触面和活性中心发生构象变化，从而影响底物和辅酶的结合，最终导致抑制的发生。这些研究结果不仅揭示了CMS的催化机理、底物识别和反馈抑制机制的分子基础，同时为以CMS为靶标的抗生素药物的设计提供了结构基础。

（生物通：万纹）

附：

丁建平
所系名称 生化与细胞所
专业名称 生物化学与分子生物学
技术职务 研究员
行政职务 研究组长
Mail地址 [e-mail]

研究方向 生物大分子的结构和功能

研究工作 研究领域为结构生物学，研究工作主要是运用蛋白质结晶学、分子生物学、生物化学、细胞生物学等方法，研究生物大分子的结构和功能。目前研究工作主要围绕一些具有重要生物学意义、并且与重要疾病相关的人源蛋白质的结构和功能进行研究，特别是参与染色质修饰的蛋白质、参与营养和能量调节的mTOR信号转导通路的蛋白质、以及参与合成和分解代谢过程的重要酶蛋白等。近五年来主持、参与并完成国家、科学院和地方政府的多项重大研究项目。现已在国际重要学术刊物上发表研究论文80多篇，其中包括Nature、Nature Struct Biol、PNAS、EMBO J、J Biol Chem、Nucleic Acid Res、Structure、J Mol Biol、Biochem J、Virology等。这些研究工作不仅阐述了一些重要蛋白质分子的生物功能的结构基础、反应机理、结构和功能的关系等一系列科学问题，具有重大的科学意义；同时还为探索与这些蛋白的功能失调相关的疾病的发病机理、寻找疾病诊断的新靶标和新方法、设计和开发抗病毒和抗疾病药物等奠定了分子基础，具有重要的潜在应用价值。

个人简介 1982年1月毕业于南京大学化学系，获理学学士学位；
1984年10月毕业于中山大学化学系，获理学硕士学位；
1987年10月毕业于复旦大学化学系，获理学博士学位。
1987年11月至1989年6月，中国科学院上海硅酸盐研究所，博士后。
1989年7月至1991年8月，联邦德国柏林自由大学结晶学研究所，洪堡基金会奖研金学者。
1991年9月至2001年1月，美国新泽西州罗格斯大学，先后任化学和化学生物学系助理教授、副教授和高级生物技术和医学研究中心研究员。
2000年11月起，任中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所研究员，为中国科学院“****”引进的杰出青年学术带头人，获得2001年国家杰出青年基金资助，2006年入选新世纪百千万人才工程国家级人选。
现任中国生物化学与分子生物学学会理事、蛋白质组学专业委员会主任委员、蛋白质专业委员会副主任委员、中国生物物理学会理事、中国晶体学会副秘书长和常务理事、亚洲晶体学会理事会中国代表、中国物理学会同步辐射专业委员会委员等；中国《生物化学与生物物理学报》、《生物化学与生物物理进展》和《生命的化学》编委、英国《The Biochemical Journal》编辑顾问委员会委员等。