结核病研究：不要重蹈艾滋病覆辙

　　
　　我们应该吸取默克公司艾滋病疫苗失败的教训，将阐释基础科学问题作为根本和首要任务。



　　结核病研究：



　　不要重蹈艾滋病覆辙



　　中国医学科学院病原生物学研究所（以下简称病原所）是国家为加强传染病防控体系，对传染病科研布局进行调整后，于2003年12月批准新建的唯一专门从事传染病基础与应用基础研究的国家级科研单位。



　　在病原所，每个月有一次结核病沙龙，来自不同研究方向的科研人员聚在一起，共同探讨结核病的最新研究进展。日前，《科学时报》特别就结核病的基础研究现状采访了病原所研究员金奇和4位课题负责人。



　　快速早期诊断的技术瓶颈



　　《科学时报》：结核病的病理是怎样的？为什么说结核病的发现比较难？在早期诊断上，需要什么样的检查确定患者患有结核病？



　　病原所：到目前为止，临床上呼吸系统结核的临床诊断标准仍然是在显微镜下直接观察结核分枝杆菌的痰涂片法，这一技术已经沿用了100年。但是，痰标本细菌学检查的灵敏度非常低，阳性率只有20%至30%，临床上主要还根据临床症状和影像学资料来综合诊断结核病。结核病及耐药结核病的简单、快速、敏感的诊断技术，是全球结核病控制中亟待解决的难题之一。



　　《科学时报》：在结核病诊断手段研究中，目前是否有更先进的方法？有哪些突破口？



　　病原所：研究人员利用各种新兴的分子生物学以及现代免疫学理论和技术，已经开发出一些有希望的检测方法，比如快速分枝杆菌全自动培养和检测、噬菌体生物扩增法和噬菌体生物发光法、利用DNA或者RNA的扩增技术、利用新型免疫学方法等，以及建立在结核分枝杆菌耐药分子机制基础上的基因突变检测技术，但目前只能检测异烟肼及利福平两种耐药基因型。



　　目前，国内外对结核病和耐药结核病早期诊断技术的研究与开发均处于实验室和临床参考阶段。实现结核病快速、早期诊断的技术瓶颈问题是已知的分子标识太少。



　　但乐观的一面是，结核分枝杆菌约有4000个基因，目前综合利用免疫学技术和生命组学技术证实，确有免疫原性的抗原组分可能只有30多个。因此，为结核杆菌分子标识（包括高通量发现新的耐药基因突变位点）和保护性抗原的筛选提供了广阔的研究空间。



　　疫苗研发应以阐释基础科学问题为本



　　《科学时报》：通用的结核病疫苗——卡介苗问世已经超过88年，之后一直没有研制其他新型结核病疫苗。在结核病疫苗方面，儿童与成人的区别是什么？美国的儿童不接种卡介苗，为什么却成为我国新生儿出生后接受的第一针药物？



　　病原所：1921年，法国学者Albert  Calmette和Camille  Guérin研究出了可以用于预防结核病的减毒活疫苗——卡介苗（BCG）。1928年以后，卡介苗在全世界广泛使用，仍然是目前唯一可用于预防结核病的疫苗，是我国新生儿出生后的第一针。自20世纪中期，美国等一些结核病负担弱的国家认为，接种BCG会影响采用皮试方法诊断结核病的正确性，因此，不再推广对新生儿普遍接种卡介苗。



　　卡介苗确实对儿童播散性结核有一定的保护效果，但是，其免疫效果在接种10年以后逐步减退。在世界各国进行的数十次临床试验结果显示，BCG对肺结核的免疫保护力是80%～0%。现在普遍认为，BCG对成人结核保护效果不理想。尽管国际上对接种BCG预防肺结核的效果持怀疑态度，但是WHO仍然坚持在新生儿中接种BCG，主要是因为它的安全性和对儿童重症结核病，如粟粒型结核和结核性脑膜炎具有预防保护作用。



　　《科学时报》：经过这么多年，为什么没有更为有效的新疫苗推出？存在的顾虑都有哪些？我国在这方面都做了哪些工作？对于下一代新型结核病疫苗的研制，现在世界研究的趋势是什么？



　　病原所：结核病疫苗的研究方向，已由早期单一寻找优于卡介苗的替代疫苗，逐渐过渡到针对不同人群研究不同类型的疫苗，研发出一种具有更长久免疫保护效果的新疫苗来取代BCG；或者是研发出一种疫苗来加强正在减弱的免疫反应，以达到对成人的免疫保护。



　　现在，国内外学者正纷纷利用分子生物学和组学等技术，寻找更加有效的抗原组分来进行抗原组合，以及改进载体和增强佐剂效果等来提高免疫保护效果，包括保护性疫苗、治疗性疫苗等。



　　但是，由于还不清楚结核病的发病机制和细胞免疫保护机制，这在很大程度上限制了疫苗研究的进度，也在一定程度上造成了疫苗研究的盲目性。



　　科学家们已经意识到，仅用目前公认的γ干扰素（IFN-γ）作为评估指标无法清晰评估疫苗的效果。所以，在过去的几年中，尽管有几株疫苗已经开展了临床I期实验，并且有1～2株已经初步进入II期临床试验，但是，科学家们仍然无法肯定其保护效果优于卡介苗。



　　在结核病疫苗研究这个问题上，我们应该吸取默克公司在艾滋病疫苗上失败的教训，将阐释基础科学问题作为根本和首要任务。



　　系统管理和患者坚持是关键



　　《科学时报》：结核病的耐药性近年来制约了结核病治疗过程中的药物选择余地。有资料显示，目前全球至少已有37个国家报告发现了广泛耐药结核病病例，产生耐药性的原因是什么？



　　病原所：这几十年国际上一直都没有新的抗结核药物出现。而且，有效治疗复发和耐药肺结核病人的治疗方案没有得到深入研究和优化。



　　现今威胁最严重的耐药结核病的产生和扩散，主要就是因为结核病人服药不规律、治疗不合理和对病人缺乏有效管理。



　　耐药结核的诊断困难、治疗时间长、治疗费用高、治愈率低、不良反应发生率高、死亡率高，尤其是广泛耐多药结核病更是几乎无药可治。更为严重的是，耐药结核病人可作为传染源直接传播耐药结核分枝杆菌，进而使耐药结核病人数成倍增加。



　　全社会长期以来对结核病防治工作的忽视，社会关注减少，宣传工作不足，群众对结核病缺乏防治知识，警惕性下降，有病不能及时发现、早期诊断和正确治疗，是导致这种情况发生的重要原因。



　　《科学时报》：目前治疗耐药性结核病的主要手段有哪些？是否有新的进展？对于已经产生耐药性的结核病人，现在应该如何继续治疗？



　　病原所：虽然我国结核病的治愈率比较理想，但是对于耐药结核病、复发、复治结核病以及与艾滋病病毒合并感染的结核病人的治愈率非常低，比如耐多药结核病的治愈率估计只有25％左右。而且，目前使用的一线药物治疗时间长，一般达到6至8个月以上，并且副作用大，造成病人依从性差而容易产生耐药；同时，对耐多药结核病，特别是广泛耐多药结核病现在仍然没有有效的药物和治疗方案，对于病人来说，得了耐多药结核病，等于是判了“死刑”，病死率很高。因此研制新药迫在眉睫。



　　虽然，结核耐药性分子机理的阐述还不全面，但已现曙光。比如：利用生物大分子结晶结构生物学的实验方法，已经将内酰胺水解酶和药物分子复合物的高解析度三维结构解析出来。这一结构精确展示了内酰胺水解酶降解药物分子的瞬间，这无疑为理解耐药性机理和新药设计提供了新的线索。由此例可见，结构生物学能够为病原生物学的研究提供一个独特的原子水平的微观视野。随着结核耐药性和药物靶位研究的推进，更多的药物相关蛋白质分子将会被筛选出来。解析这些蛋白质分子的结构以及药物和蛋白质的共结构，将为发现耐药性新机制或确认新药靶位提供有力支持。



　　尽管现在人们对耐药结核病“谈病色变”，但研究数据表明，坚持积极治疗还是能做到减少死亡率，并防止耐药菌株进一步传播的。所以，我们还是说，系统管理和患者坚持是关键。