基因治疗：有风险的希望

　　

实习生程宇婕 
■新闻缘起
　　《人类基因治疗》近日在线报道，在佛罗里达大学接受了基因治疗的三名遗传性失明患者都重新获得了一定的视力。三位患者都患有被称为Leber先天性黑矇（LCA）2型的遗传性盲，这种类型的LCA患者由于叫作RPE65（视网膜色素上皮65）的基因不能指导合成维持正常视力所必需的一种蛋白，致使光感受器细胞不能对光刺激起反应。

　　研究人员称，该研究的成功证明了基因治疗能有效治疗人类视觉疾病。

　　

　　未来，我们能否用基因去治疗疾病？

　　———最新突破———基因治疗让盲人复明

　　近日，在美国佛罗里达大学基因治疗中心接受了基因治疗的三名遗传性失明患者都重新获得了一定的视力，并且没有严重的副作用。研究人员称，该研究的成功证明了基因治疗能有效地治疗人类视觉疾病。

　　三位患者患有被称为Leber先天性黑矇（LCA）2型的这种遗传性盲，患者由于一种叫做RPE65（视网膜色素上皮65）的基因不能正确产生维持正常视力所必需的一种蛋白。研究者们使用了一种已经存在于大部分人中的明显无害的病毒———腺病毒———来向一小部分视网膜。

　　但专家表示，家族遗传性的，起因于单个基因的突变，是基因治疗的潜在适应症。

　　———机理解读———基因缺陷导致疾病

　　基因是DNA分子上具有遗传效应的片段。基因上的遗传信息首先通过转录从DNA传递给RNA，再通过翻译从RNA传递到蛋白质。基因对人体各种性状的控制正是通过控制蛋白质的合成实现的。

　　基因除了通过控制结构蛋白（直接参与构成细胞某些结构的蛋白质）的合成影响生物性状，还通过控制功能蛋白（如酶、某些激素等蛋白）的合成而影响到细胞代谢，从而影响生物性状。如果DNA分子的碱基数量或顺序发生变化，由它编码的蛋白质结构就发生相应的改变，从而引起机体结构和功能的改变。研究发现，人类许多疾病都与基因的改变有关。

　　外来基因弥补缺陷

　　据北京大学人类疾病基因研究中心赵红珊副教授介绍，目前正在广泛研究的是体细胞基因治疗，按操作方式又可分为两种：一种是指将人的正常基因或有治疗作用的基因通过一定方式导入人体靶细胞，来纠正基因的缺陷或者发挥治疗作用，从而达到治疗疾病的目的。比如可以用正常基因替换某些遗传病中的缺陷基因，达到治疗的目的；另一种是用载体携带正常或治疗基因进入变异细胞，使之在细胞中正常表达，不需要整合到染色体就能起到对局部的治疗作用。

　　那么，外源基因是如何进入人体靶细胞的呢？通过“运输工具”———载体。载体分为病毒载体和非病毒载体两大类。病毒通常可以高效地进入特定细胞。病毒载体就是将目的基因包装到天然病毒的外壳中，利用病毒对宿主细胞的特异性感染将目的基因导入靶细胞。

　　非病毒载体是将目的基因用各种人工的或天然的材料包装起来形成的“人工病毒”。由于存在转染率低、靶向困难等问题，非病毒载体的研究尚属婴儿期。

　　北京肿瘤医院放疗科副主任张珊文介绍说如果把外来基因比作卫星的话，病毒就是运载火箭。通过将携带外来基因的病毒打入细胞内部。病毒进入细胞后与外来基因分开，外来基因在细胞内正常表达，而病毒则被消化掉。

　　———安全分析———病毒能否造成感染

　　基因治疗最常用的是病毒载体。病毒载体用于基因治疗最可能产生的危险是接受治疗的患者受到有复制能力的病毒的感染。这种可能性大么？

　　张珊文明确表示，基因治疗病毒上可以复制的部分已经除去，它不会复制。但可能会引起人体免疫反应。

　　外来基因风险多大

　　由于目前进行基因替换时，正常基因在染色体上的整合并不能保证绝对精确，因此在安全性上有一定的风险。法国几年前发生的SCID-X1（严重复合免疫缺陷）患者接受基因治疗后反而患上白血病的事件，就是因为逆转录病毒载体插入到造血系统原癌基因LMO2启动子附近从而将LMO2激活造成的。

　　此外，由于人类对自身生理活动了解的局限性，使得人们无法预知基因治疗的长期生理效果。虽然针对生殖细胞的基因治疗仍是科学研究的禁区，但体细胞基因治疗的目的基因是否会传给下一代？美国加州的Avigen公司将正常基因导入B型血友病患者的肝脏，在治疗过程中却发现患者的精子中带有目的基因的病毒载体。

　　不过，佛罗里达大学鲍威尔基因治疗中心的主任却说，基因治疗遗传性失明试验本身的安全性就是一个里程碑，但当我们看到受试者从该试验中获益，这真是一个可喜的收获。使人们的医学状况得到改善才是我们的终极追求。

　　———应用前景———

　　不能包治百病

　　既然基因治疗是从“根儿”上解决问题，那么它能不能包治百病呢？赵红珊表示，有的疾病不完全是由基因决定的，还跟心理、环境有关。比如抑郁症，假使一个人成长过程中遇到很多麻烦，如果能及时从心理角度解决就到不了抑郁症。

　　赵红珊告诉记者：“不是所有疾病都适用于基因治疗。有些病如果可以用更传统安全更可把握的办法治疗的话，不会先用基因治疗，毕竟基因治疗与有百年历史的传统疗法相比还是‘新生儿’。也许将来随着医学科学的进展，我们能掌握更多的规律，基因治疗不是没有可能替代传统疗法。但现在来讲，还是需要谨慎。”

　　“最适合接受基因治疗的第一是遗传病，基因缺陷引起的疾病没有别的方法治疗，唯一的办法就是改变基因组合。”“第二就是肿瘤、心血管病、糖尿病等对健康威胁比较大的病。比如有些肿瘤病人对放化疗不敏感，或是晚期无法手术，在这种情况下，如果患者、家属愿意配合，医生在可控范围内是可以尝试的，毕竟每个人都渴望健康。”赵红珊说。

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　　今又生：早产儿的成长路

　　谈到基因治疗，就不得不提到今又生，今又生（重组人p53腺病毒注射液）是世界上第一个上市的基因治疗药物，由深圳赛百诺基因技术有限公司研制。从2004年上市到现在，今又生一直承受着来自国内外医药界人士的质疑。

　　衡量一个新药能否上市的最重要依据，是大规模随机对照临床试验的结果。世界上最早发现p53基因临床应用的美国德州M.D.Anderson肿瘤中心的教授JackRoth表示，今又生临床试验时，120例左右的病例数量太少，能用于科研评估的多年随访病例更少，缺乏足够的说服力。

　　不过，今年2月，北京肿瘤医院张珊文教授及福建肿瘤医院潘建基教授等研究者们在国际权威肿瘤研究期刊《JournalofClinicalOncology（JCO）》上发表论文，其研究结果显示，在42名患者中，联合使用今又生和放疗有助于鼻咽癌的治疗。随访表明，比起单纯使用放疗的对照组（人数40人），患者的5年生存率（衡量肿瘤药物疗效的标准，五年生存被看做是治愈）比单纯放疗提高7.5%%，无病生存率提高11.7%%。

　　日本千叶大学癌症研究中心病理学教授田川雅敏对《科学新闻》记者表示，这篇论文可能是迄今为止西方学术界能评估今又生的第一项临床研究。“从这个意义上讲，这篇论文对于癌症的基因治疗具有科学上和临床上的标志性作用。”

　　谈到今又生的“身份”问题，张主任坦言：“我确实说过今又生是早产儿，当时只有一百多例，但国药局还是批了。国家对治疗癌症的药有快速通道，可以快速审批，癌症病人等不起。当时确实只是即刻疗效，但早产儿可以五个月早产，也可以八个月早产，现在它已经茁壮成长。尤其是我的JCO文章发表，现在基本上没什么人质疑了，目前谁也没做出五年生存率来。

　　本稿仅代表专家观点，不代表本报观点