专访：张业博士介绍癌症新靶位

　　

生物通报道，哥伦比亚大学放射学研究所，Herbert Irving综合癌症研究中心，临床肿瘤系，洛克菲勒大学分子生物学实验室，中国医学科学院基础医学研究所生物化学与分子生物学系等处的研究人员在最新一期的Cancer Research上发表关于TGFBI与癌症发生的相关文章。

 

生物通记者联系到本文的第一作者来自中国医学科学院基础医学研究所张业研究员，张业博士就生物通记者提出的问题进行了简短的回答。

 

文章通讯作者是来自哥伦比亚大学放射学研究中心的助理教授赵永良，赵博士早年毕业于中国医科大学，在北京放射医学研究所获得博士学位，于哥伦比亚大学放射肿瘤科学研究所从事博士后研究工作，现任该研究所助理教授。

 

据张博士介绍，TGFBI研究项目是目前张业研究员与哥伦比亚大学赵永良博士的合作研究课题。

 

何谓TGFBI？

TGFBI基因表达的TGFBI蛋白是一种由转化生长因子β诱导的分泌蛋白，在生物通早期的报道中发现该蛋白与癌症有关联，很可能成为癌症的一种生物学标记物（生物通前期报道链接：http://www.ebiotrade.com/newsf/2007-12/20071227173411.htm）。

 

体外实验研究发现如果细胞缺失TGFBI会导致细胞过度增殖，促进肿瘤血管生成，促成癌症发生。因此说，TGFBI蛋白具有抗肿瘤的功能，但是，TGFBI蛋白如何在活体内发挥作用，其作用的分子机制如何一直鲜为人知。为了深入了解TGFBI蛋白的作用机制，研究小组开展了下面的研究工作。

 

验证TGFBI在癌症中的作用机制

以小鼠为模型，将小鼠的TGFBI基因剔除掉，小鼠成为不表达TGFBI的缺陷型小鼠，结果表明，缺陷型小鼠更易罹患癌症，在7，12-二甲苯恩的作用下更易自发形成皮肤癌。研究者还发现，缺陷型的小鼠胚胎成纤维细胞更易发生染色体畸变，细胞增殖活性增强，细胞复制过程中过早进入S期（这些都有可能增强癌变的几率，生物通注）。缺失TGFBI可能导致转录因子CREB激活，上调cyclin D1蛋白的表达。研究者发现，如果用遗传技术在小鼠的胚胎成纤维细胞中再导入TGFBI，可有效地逆转癌变的过程。

 

研究小组的实验结果首次证实TGFBI在活体内具有肿瘤抑制子的活性。张业博士表示：该研究成果提示TGFBI可能成为诊断和治疗的靶位。（生物通 张欢）

 

生物通推荐原文检索：TGFBI Deficiency Predisposes Mice to Spontaneous Tumor Development

【Abstract】

Loss of TGFBI, a secreted protein induced by transforming growth factor-β, has been implicated in cell proliferation, tumor progression, and angiogenesis by in vitro studies. However, in vivo antitumor functions of TGFBI as well as the underlying molecular mechanism are not well understood. To these aims, we have generated a mouse model with disruption of TGFBI genomic locus. Mice lacking TGFBI show a retarded growth and are prone to spontaneous tumors and 7,12-dimethylbenz(a)anthracene–induced skin tumors. In relation to wild-type (WT) mouse embryonic fibroblasts (MEF), TGFBI–/– MEFs display increased frequencies of chromosomal aberration and micronuclei formation and exhibit an enhanced proliferation and early S-phase entry. Cyclin D1 is up-regulated in TGFBI–/– MEFs, which correlates with aberrant activation of transcription factor cyclic AMP–responsive element binding protein (CREB) identified by chromatin immunoprecipitation and luciferase reporter assays. TGFBI reconstitution in TGFBI–/– cells by either retroviral infection with WT TGFBI gene or supplement with recombinant mouse TGFBI protein in the culture medium leads to the suppression of CREB activation and cyclin D1 expression, and further inhibition of cell proliferation. Cyclin D1 up-regulation was also identified in most of the tumors arising from TGFBI–/– mice. Our studies provide the first evidence that TGFBI functions as a tumor suppressor in vivo. [Cancer Res 2009;69(1):37–44]（生物通）

附

张业简介

主要学习经历:

1997，8-2000，7： 中国协和医科大学，生物化学与分子生物学专业博士学位。

1986，9-1989，10：河北医科大学，病理解剖学专业硕士学位。

1981，9-1986，6： 河北医科大学，临床医学专业学士学位。

主要研究经历：

2003，9--：中国协和医科大学、中国医学科学院，基础医学研究所，生物化学与分子生物学系，医学分子生物学国家重点实验室，研究员。

2002，7-2003，8：哈佛医学院附属Brigham and Women’s Hospital做博士后研究。主要从事：利用纯化的蛋白质体系进行染色质的体外组装；利用组装的染色质作模板进行转录研究。阐明组蛋白的不同修饰对转录活性的影响。

2000，9-2002，6： 哈佛医学院做博士后研究.。主要从事：趋化因子(Chemokine)在中枢神经系统炎症性疾病中的作用; 趋化因子基因的转录表达调控过程; 趋化因子基因表达的信号传导途经。

主要研究方向：

真核基因转录调控；染色质修饰与表观遗传学；肿瘤分子生物学。

 

现承担科研任务：

国家自然基金（30470376）课题负责人；

国家自然基金（30340069）课题负责人；

国家重点基础研究发展计划（973计划，2004CB518605）分课题负责人

现承担教学任务：

《真核基因表达调控》课程负责人

代表性论著目录:

1. Zhang Y, Wang JS, Chen LL, Zhang Y, Cheng XK, Heng FY, Wu NH, Shen YF. Repression of hsp90{beta} Gene by p53 in UV Irradiation-induced Apoptosis of Jurkat Cells. J Biol Chem 2004 279 (41): 42545-42551.

2. Ye Zhang, Karen Danniel, Neelma Mondal, and Jeffery D. Parvin. Phosphorylation of histone H2A inhibits transcription on chromatin templates. J Biol Chem 2004 May 21; 279 (21): 21866-72.

3. Qiwei Zhai, Yi Luo, Ye Zhang, and Martin E. Dorf. Low nuclear levels of nuclear factor-kappaB are essential for KC self-induction in astrocytes: Requirements for shuttling and phosphorylation. Glia. 2004 Jul 6 [Epub ahead of print]

4. Ye Zhang, Yi Luo, Qiwei Zhai, Liying Ma and Martin E. Dorf. Negative role of cAMP-dependent protein kinase A in RANTES-mediated transcription of proinflammatory mediators through Raf. FASEB J. 2003 Apr;17(6):734-6.

5. Ye Zhang, Qiwei Zhai, Yi Luo, and Martin E. Dorf. RANTES-mediated chemokine transcription in astrocytes involves activation and translocation of p90 ribosomal S6 protein kinase(RSK). J Biol Chem. 2002 May 24;277(21):19042-8.

6. Neelima Mondal, Ye Zhang, Zophonias Jonsson, Suman Kumar Dhar, Madhu Kannapiran, and Jeffrey D. Parvin. Elongation by RNA polymerase II on chromatin templates requires topoisomerase activity. Nucleic Acids Res. 2003 31 (17):5016-24.

7. Yi Luo, Michael A. Berman, Qiwei Zhai, Falko R. Fischer, Sara R. Abromson-Leeman, Ye Zhang, William A. Kuziel, Craig Gerard, and Martin E. Dorf. RANTES stimulates inflammatory cascades and receptor modulation in murine astrocytes. Glia. 2002 39(1): 19-30.