生物制药安全问题值得关注

　　

生物制剂和单克隆抗体（mAb）成为制药行业的重要产品类型。近年来，每年批准的新生物制剂数量占新药总数量的比例越来越高，并产生了许多治疗慢性病的重磅炸弹类的生物制品。同时，生物制品的安全问题受到越来越多的关注。

美国医学会杂志（Journal  of  the  American  Medical  Association，JAMA）的一篇文章深入研究了生物制品的安全问题，表明生物制品发生副反应事件的风险比其他类型的药物（如化药等）高。该研究发表于2008  年10  月份的JAMA  上。

2003-2006  年间美国和欧洲批准的新药中，有1/4  是生物制剂，这些药的销售收入可与小分子重磅炸弹药相媲美（见表2），这些药主要用于治疗慢性病，如风湿性关节炎、血液透析、多发性硬化等，抗体药治疗这些疾病有很好的疗效。因此，每年有数十亿美元的资金投入到生物制剂开发中。

JAMA  2002  年刊登的另一篇文章关注的是小分子化学药的安全问题，研究显示1975-1999  年间美国食品药品管理局（FDA）批准的药物中，有8%在批准后的10  年间被标上黑框警告，约3%被撤市。而最新这份关于生物制剂安全问题的研究，其采样对像是美国和欧洲在1995  年1  月至2007  年6  月间批准上市的174  个生物制剂，除疫苗、过敏症产品和输血产品外。之所以选择从1995  年开始是因为这一年欧洲成立了欧洲医药局（EMEA），专门负责欧洲药品的集中审批程序，欧洲大部分新颖的生物制品必须通过集中审批程序。在这174  个生物制剂中，41  个（占23.6%）存在安全问题，并及时采取了安全监管行动，如与卫生保健从业者进行书面沟通。尽管没有一个生物制剂因安全问题撤市，但是在上市后3  年内有14%存在安全问题，而上市10  年后这一比例上升到29%。2002  年的研究表明，化学药在上市10  年后被黑框警告的比例是8%，而最新研究表明生物制剂的这一比例是17%。

表2  2007  年最畅销的重磅炸弹生物制剂

生物制剂  在美国的销售额（亿美元）  在所有药中的排名

Aranesp  32  5

Neulasta  31  6

Epogen  31  6

Remicade  28  9

Eprex  24  12

Rituxan  23  14

Avastin  23  14

Lantus  17  23

Avonex  12  33

Humalog  10  44

注：来源于美国所有药（小分子化药和生物制剂）的销售额排名，排名第一的是Lipitor，2007

年的销售额是62  亿美元。重磅炸弹药是年销售额超过10  亿美元的药。

尽管这些关于化学药和生物制剂的数据不能进行直接比较，因为近年来新药上市后监测进步很大，如安全意识提高、能够获得更多的安全信息等，但是仍表明，生物制剂存在更多安全问题，可能的原因有：（1）生物制剂分子量大，更复杂，潜在的发生变异的机率比小分子化学药大得多；（2）生物制剂大部分是用于治疗严重疾病，而严重疾病本身就是毒性的肥沃土壤，严重疾病本身毒性大，而治疗治疗严重疾病的药物毒性也很大，这样就更容易导致不良反应和安全问题。

这份研究也表明可以通过如下措施来降低安全风险：（1）在新的生物制剂开发过程中，尽早重视安全问题，包括在进行药理学研究时就关注安全问题，可以通过新药作用模式预测潜在的安全问题；（2）大多数安全问题都与非肠道给药有关，如在注射点发生反应、产生免疫系统反应、导致感染、免疫系统疾病、良性或恶性肿瘤，因此制药公司在产品开发的最初阶段就要识别出免疫原性。

该研究还需进一步深入，如生物制品累积的安全信息对药品监管机构是否有影响。例如，尽管FDA  强制实施了新药上市后监测制度，但在该领域投入的人员和资金严重不足，设备陈旧，技术老化。

 

阮梅花  编译自http://www.nature.com/nbt/journal/v27/n1/pdf/nbt0109-11.pdf