院士伉俪09连发两篇PNAS文章

　　

生物通报道：来自霍德华休斯医学院，加州大学旧金山分校的研究人员针对GIRK通道进行了分析，发现其运送与神经活性的一种分子机制，并且发现了GIRK通道与长时程增强之间的进一步关系，这两篇文章公布在《美国国家科学院院刊》（PNAS）上。

领导这一研究的是著名的詹裕农(Yuh-Nung　Jan) 叶公杼(Lily　Yeh　Jan)夫妻，他们的主要研究方向是离子通道和神经发育等方面，不仅他们的工作得到了许多人的肯定，并且从他们实验室中也走出了多位华人科学家，其中包括获得Science杂志“青年科学家奖”的时松海，哥伦比亚大学杨建，麻省理工学院的沈华智和中国科学院上海交叉学科研究中心主任饶毅等等。

神经元细胞的胞体大部分生活在我们的大脑和脊柱中。它们感知和控制着人体的各个部位。通过“侦察兵”树突，它们能够感受到我们在摸着一个婴儿柔嫩的小脸，或走路时脚尖踢到一块石头的疼痛；然后“传令兵”轴突让我们明白，可以继续抚摸婴儿，或者远离那块石头。

在神经研究中，有一种特异性的通道，即G蛋白门控内向整流钾离子通道(G protein gated inwardly rectifying K channels, GIRK)，这种离子通道是内向整流钾通道家族中的一员，能通过介导神经递质和神经调节物质的G蛋白偶联受体的抑制作用来调节神经细胞的应激性。

之前针对GIRK的调节作用已经进行了一些研究，但是神经活性是否调控GIRK的运输至今仍然不为人知，在这篇文章中，研究人员发现NMDA受体的活性（分离海马体神经细胞）能提高细胞，树突和树突侧棘中GIRK通道亚基GIRK1和GIRK2的表达水平。由于GIRK通道活性能使得神经细胞膜超极化，因此NMDA受体介导的GIRK通道运输的调控也许就代表了神经活性应答神经递质或者神经调节物质的一种动力学机制。

另外研究人员在另外一篇文章中还发现了GIRK通道与长时程增强（long-term potentiation）之间的关系，研究人员对海马体神经细胞进行了追踪，发现NMDAR能增加GIRK基础电流，以及GIRK通道的活性，这种作用需要腺苷酸受体的介导，而不是GABA受体的介导，因此研究人员认为NMDAR诱导是否能增加GIRK通道表明密度和电流也许是这个特异性去增强效应(depotentiation)的分子机制。而且研究人员还发现GIRK2无效突变或GIRK通道受到抑制，LTP的去增强都会被中止，这说明GIRK通道是去增强的一个关键要素。

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附：
夫妇相随－－记华裔美国科学院院士伉俪

生物通报道：有这样一对夫妻，他们来自同一所大学，毕业后同时被美国加州理工学院录取，就读期间同时从物理系转到了生物系，并且在从助理教授，到副教授，再到教授的过程当中，他们也是巧合地同一年晋升，1984年，他们又一次同时被霍德华休斯医学院（HHMI）聘为研究员。他们就是来自旧金山加州大学的詹裕农(Yuh-Nung　Jan) 叶公杼(Lily　Yeh　Jan)夫妻。这一个又一个巧合好似浑然天成，但是1996他们同时当选为美国科学院院士却是来自妻子的坚持――1995年妻子叶公杼被评为美国科学院院士，但是因为丈夫未获提名而婉言拒绝了这一殊荣，直到次年詹裕农也获提名，这样又促成了他们 “巧合”的同时成为美国科学院院士。

詹裕农叶公杼俩夫妇主要的研究方向是钾离子通道和果蝇神经发育，1986年他们在世界上首次克隆出了一种钾离子通道Shaker基因，这一工作与2003年的诺贝尔化学奖主题吻合，许多科学家表示获奖名单中没有他们的名字真是种遗憾。虽然未获得诺贝尔奖，但是詹裕农和叶公杼的工作得到了许多人的肯定，并且从他们实验室中也走出了多位华人科学家，其中包括获得Science杂志“青年科学家奖”的时松海，哥伦比亚大学杨建，麻省理工学院的沈华智和中国科学院上海交叉学科研究中心主任饶毅等等。

在各大顶级期刊，比如Cell，Science，Nature，Neuron等杂志上，詹裕农和叶公杼发表了许多文章，今年就有8篇。10月7日新一期Cell杂志题为“Common Molecular Pathways Mediate Long-Term Potentiation of Synaptic Excitation and Slow Synaptic Inhibition”的文章是他们的研究新成果。这篇文章从神经突触入手，研究发现CA1锥形神经元信号通路也可以引起慢抑制性突触后电位（slow inhibitory postsynaptic current ，sIPSC）的长时程增益作用（long-term potentiation，LTP）。

（生物通：张迪）

原文摘要：

G protein-activated inwardly rectifying potassium channels mediate depotentiation of long-term potentiation.

Excitatory synapses in the brain undergo activity-dependent changes in the strength of synaptic transmission. Such synaptic plasticity as exemplified by long-term potentiation (LTP) is considered a cellular correlate of learning and memory. The presence of G protein-activated inwardly rectifying K(+) (GIRK) channels near excitatory synapses on dendritic spines suggests their possible involvement in synaptic plasticity. However, whether activity-dependent regulation of GIRK channels affects excitatory synaptic plasticity is unknown. In a companion article we have reported activity-dependent regulation of GIRK channel density in cultured hippocampal neurons that requires activity of NMDA receptors (NMDAR) and protein phosphatase-1 (PP1) and takes place within 15 min. In this study, we performed whole-cell recordings of cultured hippocampal neurons and found that NMDAR activation increases basal GIRK current and GIRK channel activation mediated by adenosine A(1) receptors, but not GABA(B) receptors. Given the similar involvement of NMDARs, adenosine A(1) receptors, and PP1 in depotentiation of LTP caused by low-frequency stimulation that immediately follows LTP-inducing high-frequency stimulation, we wondered whether NMDAR-induced increase in GIRK channel surface density and current may contribute to the molecular mechanisms underlying this specific depotentiation. Remarkably, GIRK2 null mutation or GIRK channel blockade abolishes depotentiation of LTP, demonstrating that GIRK channels are critical for depotentiation, one form of excitatory synaptic plasticity.

 

Neuronal activity regulates phosphorylation-dependent surface delivery of G protein-activated inwardly rectifying potassium channels.

G protein-activated inwardly rectifying K(+) (GIRK) channels regulate neuronal excitability by mediating inhibitory effects of G protein-coupled receptors for neurotransmitters and neuromodulators. Notwithstanding many studies reporting modulation of GIRK channel function, whether neuronal activity regulates GIRK channel trafficking remains an open question. Here we report that NMDA receptor activation in cultured dissociated hippocampal neurons elevates surface expression of the GIRK channel subunits GIRK1 and GIRK2 in the soma, dendrites, and dendritic spines within 15 min. This activity-induced increase in GIRK surface expression requires protein phosphatase-1-mediated dephosphorylation of a serine residue (Ser-9) preceding the GIRK2 Val-13/Leu-14 (VL) internalization motif, thereby promoting channel recycling. Because activation of GIRK channels hyperpolarizes neuronal membranes, the NMDA receptor-induced regulation of GIRK channel trafficking may represent a dynamic adjustment of neuronal excitability in response to inhibitory neurotransmitters and/or neuromodulators.