08风云人物癌细胞凋亡成果撼动世界 专访张晓坤教授

编者按：2月4日是国际癌症日，世界卫生组织官员在2008年国际肿瘤学年会上提出警告，到2010年，癌症将取代心血管病成为世界头号杀手。全世界的科学家都在关注癌症研究，联手狙击这个头号杀手。2008年，来自厦门大学的张晓坤教授在著名期刊《Cancer cell》发表抗癌新见解，他发现的一个抗癌神奇小肽为癌症治疗开辟了一条崭新的道路，我们离终结癌症的那天有多远？生物通独家专访2008年生命科学十大风云人物抗癌先锋：张晓坤。

　　

编者按：2月4日是国际癌症日，世界卫生组织官员在2008年国际肿瘤学年会上提出警告，到2010年，癌症将取代心血管病成为世界头号杀手。全世界的科学家都在关注癌症研究，联手狙击这个头号杀手。2008年，张晓坤教授在著名期刊《Cancer cell》发表抗癌新见解，他发现的一个抗癌神奇小肽为癌症治疗开辟了一条崭新的道路，我们离终结癌症的那天有多远？生物通独家专访2008年生命科学十大风云人物抗癌先锋：张晓坤。

 

生物通：您长期研究癌症，能概括性地介绍一下您的研究经历和阶段性成果吗？

张晓坤：二十多年来我一直在研究核受体调控癌细胞生长与死亡的分子作用机制，以鉴定新的药物作用靶点和开发新型的抗癌药物。我认为我们对癌细胞的了解还非常不够，这阻碍了我们在癌症治疗上面的发展。现在国内外对开发靶点药物非常热门。但哪个蛋白可作为靶点呢？又如何对这个靶点进行开发呢？这不但是我们国内也是国际上所面临的重要问题。我非常有幸在美国与我的合作者发明了一个抗癌药物，叫Targretin®或Bexarotene。这个药在99年被美国FDA批准用于治疗皮肤T淋巴细胞癌，前年转让给日本的一家叫Eisai的公司。Targretin®是国际上第一个针对核受体RXR为靶点的抗癌药物。它的发明应该说是靶点药物开发的一个成功例子，是建立在大量的基础理论研究上的，包括我早期发表在《自然》刊物上的两篇阐述核受体RXR信号转导通路的文章（Nature 355: 441-446, 1992; Nature 358: 587-591, 1992）。没有对RXR分子作用机制的认识，就不可能有Targretin®/bexarotene抗癌新药的发现。

 

生物通：2008年您在Cancer Cell上发表文章，找到一种具有杀死癌细胞功效的神奇小肽，您能详细介绍一下如何发现这个神奇小肽的吗？.（Cancer Cell文章的报道见生物通：http://www.ebiotrade.com/newsf/2008-10/2008108161717.htm）

张晓坤：这个小肽的发现不是偶然的，是我们长年工作的一个结果，建立在我们多年的基础理论研究上的。我的研究领域是核受体（Nuclear Receptor）。核受体这个超大家族包括类固醇激素受体、甲状腺激素受体、性激素受体、维生素A/D受体及多种孤生受体。这个超家族成员是调控人体的生长发育、细胞分化，以及体内许多生理、代谢过程的重要蛋白。我们现在用的很多药物都是通过核受体起作用的。 我们早期对核受体的认识是这类蛋白质是在细胞核里作为转录因子直接参与调控基因的表达的。

 

转折点

但在2000年我们在《科学》杂志上报道了核受体Nur77在细胞核外与线粒体相作用的一条独特有效的诱导癌细胞凋亡的调控通路（Science 289: 1159-1164, 2000），开辟了核受体非基因型作用机制与功能的研究领域。这个发现对抗癌药物的开发是非常有意义的，因为我们知道诱导癌细胞凋亡是一条很有效抑癌途径。经过几年的努力我们在2004年在《细胞》杂志上报道了核受体Nur77诱导癌细胞凋亡是通过与抗凋亡蛋白Bcl-2的相互作用来完成的（Cell 116: 527-540, 2004）。我们在这篇文章里很系统地阐述了Bcl-2的促凋亡功能，为将保护癌细胞死亡的Bcl-2蛋白转变成癌细胞杀手提供了重要的分子作用基础。

 

08年新发现撼动科学界

我们现在发现的这个杀癌小肽就是建立在这些大量的基础理论研究上的。神奇小肽NuBCP-9及对映体（镜象分子）的多肽好似一个分子开关作用于Bcl-2，使Bcl-2从一个保护癌细胞免受程序性死亡（细胞凋亡）调控转变为能够杀死癌细胞的蛋白。这个发现应该说是近年来在肿瘤生物学领域的一个比较重要的发现，将为治疗癌症开辟一条“化敌为友”的新途径，因此在国际生物医学科学研究领域激起了很大的反响和广泛的关注。近期，《自然》出版集团（The Nature Publishing Group）出版的三份世界著名刊物《自然-化学生物学》（Nature Chemical Biology）、《自然-新药开发综述》（Nature Reviews Drug Discovery）和《SciBX》（Science-Business eXchange）都相继介绍了我们这个研究成果，并邀请相关领域的专家对这个发现的理论意义及应用前景进行评论。一致认为我们的研究加深了对细胞凋亡诱导的认识，为抗癌药物的开发提供了一个新的途径，具有重大的意义，影响深远。（相关报道请见生物通：http://www.ebiotrade.com/newsf/2008-12/20081222165316.htm）

 

生物通：实在是太奇妙了，您的研究开辟了一条新的研究道路，Bcl-2这个原本是保护癌细胞逃避细胞凋亡的蛋白经过神奇小肽的处理竟然变为可以杀死癌细胞的杀手。神奇小肽的应用前景如何？

张晓坤：就小肽而言，它可以直接杀死癌细胞。目前我们只是在实验室阶段取得了成效，这个小肽在动物身上可以很有效地杀死癌细胞，但我们并没有进行人的临床试验。所以把它作为抗癌药物用在人身上还为时太早。当然如果一切顺利的话，它可以象打针吃药一样地用在病人身上。

 

生物通： 紧接着下来，您的研究计划是什么？

张晓坤：对于我们的下一步的实验计划，我们会尽快证明这个小肽是不是有可能可以直接用在癌症的治疗上。这需要大量的动物与临床试验来证明它的活性与安全性。我们同时也准备以这个小肽为基础来寻找有类似作用的小分子化合物。小分子化合物有可能会比小肽更有开发价值。

 

生物通：您的这项发现是否申请了专利

张晓坤：我们的发现已在美国申请了专利。

 

生物通：您能谈一下癌症研究的现状吗，最有前途的治疗手段将是什么手段。

张晓坤：现在癌症研究的进展还是令人鼓舞的。近年来有几个很有效的靶点药物已经被广泛地应用到一些癌症病人的治疗。靶点药物的开发在国际上是很热门的。几个很重要的癌症药物作用靶点与作用通路已经被找到，对于这些作用靶点与通路，我们应该要有更深刻的认识，才能更有效地利用它们。干细胞及microRNA的研究很有可能会给癌症研究带来突破性的发现。近年来基因组学及蛋白组学的进展也很快，为寻找癌细胞的生物学标志提供了重要的技术手段。这些生物学标志的发现与鉴定对以后的个性化治疗是很重要的。

关于张晓坤的科研简介请点击：厦门大学张晓坤教授学术研究简介

 

 

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