中大院士团队JBC癌症干细胞起源研究取得进展

　　

生物通报道，据中山大学消息，近期肿瘤防治中心主任曾益新院士科研团队在美国《The Journal of Biological Chemistry》上发表文章Stem-like cancer cells are inducible by increasing genomic instability in cancer cells，提出肿瘤干细胞新的“起源”，认为普通肿瘤细胞可以演变成肿瘤干细胞。这一研究结果将对肿瘤治疗的策略产生重要影响。

 

癌症干细胞（cancer stem cells, CSC）的存在被认为是肿瘤发生和复发的根源。癌症干细胞无疑是癌症学说理论中的重要课题，对于癌症干细胞的研究都基于15年前，一名来自多伦多大学的分子生物学家John Dick首次发现了癌症干细胞。

 

在肿瘤放疗和化疗中，普通肿瘤细胞对治疗是敏感的，容易被消灭，但肿瘤干细胞却具有很强耐受力，不容易被摧毁，如同“种子细胞”，会继续产生新的肿瘤细胞。正是因为肿瘤干细胞的存在，导致了肿瘤治疗的失败。

 

2004年,曾益新首次提出肿瘤细胞的一个重要特点就是基因组不稳定,那些与干细胞表型相似的肿瘤细胞能够耐受化疗和放疗,成为复发和转移的“种子”。曾益新认为,导致DNA损伤的治疗会加剧肿瘤细胞业已存在的基因组不稳定性,加大产生肿瘤干细胞的可能性。他认为由组织干细胞恶变产生的细胞可以称为肿瘤干细胞,而由普通肿瘤细胞因为基因组不稳定而产生的细胞应该称为“干细胞样肿瘤细胞”。

 

近几年，曾益新院士课题组利用华南肿瘤学国家重点实验室的平台，对肿瘤干细胞进行了深入研究。课题组首先发现鼻咽癌中确实存在有生长能力特强、能抗拒化疗和放疗的干细胞样肿瘤细胞（研究成果于2006年发表在美国《癌症研究》杂志）。

 

之后，课题组把来源于单个普通肿瘤细胞的单细胞克隆用紫外线进行照射，或用DNA损伤的化疗药物处理，结果发现能明显诱导干细胞样肿瘤细胞的产生；高表达影响基因组稳定性的基因如Mad2，或下调Aurora B和Cdh1也可以得到类似效果。一系列的研究显示，DNA损伤所引起的基因组不稳定性，是完全可以导致普通肿瘤细胞变成干细胞样肿瘤细胞的。在肿瘤化疗中，DNA损伤剂一方面可能消灭肿瘤细胞，另一方面也可能加剧基因组不稳定性诱导了普通肿瘤细胞演变成干细胞样肿瘤细胞。

 

曾益新院士指出，如果这一学说最终得到更多的实验室证实，那么肿瘤的治疗策略也要相应发生改变，比如在肿瘤治疗中，要注意维护基因组的稳定性，尽可能的预防普通肿瘤细胞向干细胞样肿瘤细胞演变；部分肿瘤化疗会导致DNA损伤，研究人员需要重新评估它们的长期作用，特别是谨慎对待DNA损伤剂的使用。

 

生物通推荐原文检索

Stem-like cancer cells are inducible by increasing genomic instability in cancer cells

Yi Liang1, Zhendong Zhong1, Yijun Huang2, Wen Deng3, Junxia Cao1, George Tsao3, Quentin Liu1, Duanqing Pei4, Tiebang Kang1 and Yi-Xin Zeng5,*

+ Author Affiliations

 

1 Sun Yat-Sen University Cancer Center, China;

2 Zhongshan School of Medicine, Sun Yat-Sen University, China;

3 The University of Hong Kong, Hong Kong;

4 Guangzhou Institutes of Biomedicine and Health, China;

5 Sun Yat-sen University Cancer Center, China

* Corresponding author; email: [e-mail]

Abstract

The existence of cancer stem cells (CSC) or stem-like cancer cells (SLCC) is regarded as the cause of tumor formation and recurrence. However, the origin of such cells remains controversial with two competing hypotheses: CSC are either transformed from tissue adult stem cells or dedifferentiated from transformed progenitor cells. Compelling evidence has determined the chromosomal aneuploidy to be one of the hallmarkers for cancer cells, indicating genome instability plays an important role in tumorigenesis which CSC are believed to be the initiator. To gain direct evidence that genomic instability is involved in the induction of SLCC, we utilized multiple approaches to enhance genomic instability and monitored the percentage of SLCC in cultured cancer cells. Using side population (SP) cells as a marker for SLCC in human nasopharyngeal carcinoma (NPC) and CD133 for human neuroblastoma cells, we found that DNA damage inducers, UV and mitomycin C treatment, are capable of increasing SP cells in NPC CNE-2 and neuroblastoma SKN-SH cells. Likewise, either overexpression of a key regulator of cell cycle, Mad2, or knocking-down of Aurora B, an important kinase in mitosis, or Cdh1, a key E3 ligase in cell cycle, resulted in a significant increase of SP cells in CNE-2. More interestingly, enrichment of SP cells was observed in the recurrence tumor tissues as compared with the primary tumor in the same NPC patients. Our study thus suggests that beside transformation of tissue stem cells leading to CSC generation, genomic instability could be another potential mechanism resulting in SLCC formation, especially at tumor recurrence stage.

 

曾益新院士

男，1962年10月生于湖南省涟源市。1990年毕业于中山医科大学，获博士学位。1992年－1997年留学日本、美国，1997年2月回国在中山大学肿瘤防治中心（原中山医科大学肿廇防治中心）从事肿瘤学研究工作。先后担任中山大学 (原中山医科大学) 肿瘤防治中心主任（院所长）,广东省鼻咽癌诊治研究重点实验室主任，国家重点学科(肿瘤学)学科带头人，教育部肿瘤基因组学与抗癌药物研究重点实验室主任，中国抗癌协会副理事长,国际EB病毒及相关疾病协会副理事长,华南肿瘤学国家重点实验室主任，《癌症》杂志主编,《中国科学》（生命科学）责任编委,美国《Cell Cycle》杂志常务编委,美国《Cancer Biology and Therapy》杂志编委。2005年11月当选为中国科学院院士。

 

曾院士的工作主要围绕恶性肿瘤的发病机理进行，在鼻咽癌的遗传易感性及抑癌基因的信号传导方面取得突出成就，为阐明恶性肿瘤的发病机理提供了新的认识。同时，他在抗癌药物研究也取得了重要的成绩，在国际肿瘤学期刊上发表论文多篇并获得国际专利。尤其是对鼻咽癌遗传易感性的研究成就，是近年来我国在重大、复杂性疾病基因组研究方面的一个重要成果，“Nature Publishing Group”发布新闻称之为鼻咽癌研究的突破性进展。这一研究成果不仅获得国际学术界的认同，相关论文也发表在2002年8月的国际权威杂志《Nature Genetics》和2006年1月的《Cancer Research》上，并被评为2002年中国医药卫生十大科技新闻和2002年中国高等学校十大科技进展。其主持的“鼻咽癌分子遗传学研究”亦获得2002年教育部自然科学奖一等奖、2003年广东省科学技术一等奖、2003年中华医学奖一等奖和2005年度国家自然科学二等奖。至今，曾院士在学术期刊上发表论文133篇，其中在SCI收录刊物上发表57篇，这些论文被SCI收录刊物引用1032次。

 

1997年至今，曾院士授先后获得国家杰出青年基金、863及973等9项国家级科研项目的支持。由于在科研、教学方面所取得突出成绩，他被评为“新世纪百千万人才工程”首批国家级人选、教育部“全国高等学校优秀骨干教师”、卫生部“有突出贡献中青年专家”及国务院特殊津贴专家。