专访徐书华：Science文章解析SNP重要成果

　　

在最新一期（12月11日）的美国权威学术杂志《Science》上，来自中国，新加坡等处的科学家公布了“亚洲人群遗传多样性研究”的最新研究成果，这项研究作为“泛亚SNP计划”的第一期成果，由国际人类基因组组织-泛亚SNP计划协作组的90多位研究人员共同完成。

这项研究成果通过在基因组水平全面而细致地研究人群遗传多样性，精细地解析人群遗传结构，重新审视群体、个体以及基因片段的遗传亲缘关系，一方面有助于深入了解亚洲人群的起源、迁徙和融合的历史，另一方面对寻找复杂疾病遗传因素的研究设计以及人口健康科技发展具有重要参考价值。

为了更深入的了解这一研究成果，生物通特采访了文章的通讯作者之一：中国科学院- 马普学会计算生物学伙伴研究所助理研究员徐书华博士，就读者感兴趣的一些问题请教了他。

生物通： 遗传学是一门奇妙的学问，它不仅能解释了解为什么子女会与父母长的像，而且它还能说出遗传规律和基因在群体中的变迁情况，从而帮助我们溯本清源。贵研究组发表在Science上的这篇文章就是一篇溯本清源的重要论文，这项“亚洲人群遗传多样性研究”的研究成果由多国科研人员共同完成，其中中国科学家的主要工作是什么呢？

徐博士：总共有来自11个国家和地区的93位科学家参加了这项研究。在《科学》杂志发表的文章中，作者是以一个“协作组（consortium）”的名义共同署名的，这一做法为大型国际合作项目经常采用。总共有4位通讯作者，其中中国有两位，由此你可以判断中国科学家在这项研究中的贡献力度。

具体地讲，中国的科学家收集了中国人群的样本；以赵国屏院士和黄薇教授为代表的国家人类基因组南方中心以及以肖华胜博士为代表的南方芯片研究中心的科学家负责了绝大部分中国人样本的基因分型工作；金力教授和我本人负责了所有的数据分析和文章写作。

生物通：这项研究成果提出“亚洲人沿着从南往北的路线迁徙，才形成了如今的东亚人群”，这一结论与之前的理论相悖，请问贵研究组是如何获得这一结论的？

徐博士：这个问题涉及到许多科学原理和技术细节。这里我尽量把过程讲得简单通俗一点。首先根据人群和个体的基因组数据，我们从人群基因组数据中通过一些群体遗传学和统计学的方法得到整个亚洲人群的主要遗传组分，我们发现这些遗传组分在地理上呈现明显的南北分布，这提示了亚洲人群的南北迁徙模式。但是这并不能直接说明这种南北分布模式是史前人群迁徙的结果还是近期南北人群流动的结果，而且也不能区分是南迁还是北迁。

我们进一步构建这些遗传组分的相互联系，推断这些遗传组分的出现顺序，我们发现南方组分更接近古老的非洲组分，而北方人群的组分与非洲组分的遗传距离要更远一些。同时我们通过计算机模拟，排除近期基因交流的影响。最后，通过对分布在不同地域人群总体遗传多样性的比较，我们发现遗传多样性显著地从南到北递减的趋势，请注意这也是一个很强的证据，即使他不是一个充分条件。这类似现代人类“走出非洲”的过程，在现代人类祖先到达世界各地的路线当中，遗传多样性也是从呈递减趋势。最后，运用我们发展的“单倍型共享”方法，我们发现绝大部分北方人群的单倍型都可以在南方人群中找到，而北方人群特有的单倍型比例很小，这个结果说明东亚北方人群的基因库是南方人群的一个抽样。人群特异单倍型的系统发生关系也说明东亚人群与东南亚人群有更直接的关系，而与南亚和中亚人群的距离更远。根据以上这些分析结果我们从而进一步确认亚洲人群在史前从南到北迁徙的总体模式。

生物通：文章还提出了另外一个重要的推论：亚洲人群的遗传结构与人群的语言结构有很好的对应关系，这说明了什么呢？

徐博士：这说明语言及文化在相当长的时期内具有很强的凝聚力，使得在经历了现代人口大规模流动冲击以后，操同一种语言的人群与操其他语言的人群在遗传学上仍然有明显的界限，使得一个人群在很大程度上有可识别的特定遗传组分。

生物通：. 这项研究对于未来寻找复杂疾病遗传因素具有重要参考价值，比如发现疾病的遗传易感性，您能具体举个例子吗？

徐博士：与我们近期几乎是同时（今年12月份）发表在《美国人类遗传学》杂志上的关于汉族人群遗传结构的结果类似，这项研究结果对复杂疾病研究的贡献在于，使人们对亚洲人群之间以及人群内部的遗传差异有一个清晰的了解，从而在实验设计以及数据分析当中可以充分考虑人群遗传结构对复杂疾病基因定位研究的影响。进一步地讲，全基因组关联研究（GWAS）已逐渐成为目前复杂疾病基因定位的一项常用手段，迄今已有近400项GWAS研究发表。然而，GWAS始终面临着人群遗传结构导致的假阳性结果问题。亚洲人群的历史悠久，亚洲人群的形成是一个群体分化、群体接触、交流、联结和融合的复杂过程。几千上万年的不同程度隔离、融合和迁徙，不可避免地造成了不同地区人群之间的遗传差异。全面解析亚洲人群的遗传结构、量化各地区人群的遗传差异以及充分了解亚洲人群遗传结构对GWAS的影响程度，是合理实验设计的前提，也是保证GWAS结果可靠的必要条件。

生物通：.您能谈一下“泛亚SNP计划”吗？这项计划是由哪个团队组织的，预期目标是什么？

徐博士：“泛亚SNP计划”是由亚洲国家的人类基因组研究领域的科学家联合起来进行的一个大型国际合作研究计划，目前的参加者有90多位科学家，分别来自包括中国、印度、印度尼西亚、日本、韩国、马来西亚、菲律宾、新加坡、中国台湾、泰国在内的10个亚洲国家和地区。

该计划最初由新加坡国立基因组研究所（GIS）的执行所长Eidson Liu发起，其目标，据我的理解，是建立亚洲人类基因组研究的团队，促进亚洲基因组科学研究人员的合作与资源共享，解决与亚洲人群历史和复杂疾病研究相关的一些基本问题。

生物通：“泛亚SNP计划”是在生物芯片技术日趋成熟并刚刚开始服务于群体基因组学研究的大背景下开展起来的，那么在这第一期研究中，实验研究过程中主要采用的技术有哪些？最重要的技术点在哪里？

徐博士：研究过程中使用的实验技术主要是美国Affymetrix公司的DNA基因分型芯片技术。其特点是可以快速准确地对约6万个全基因组范围的单核苷酸多态性进行基因分型。尽管后来各大芯片公司陆续推出了新的产品，但是在项目启动的2005年，当然那个时候你不可能决定使用2008年甚至2009年可能会出现的新产品，我们是第一个利用这类芯片技术进行如此大规模群体基因组学研究的计划。

生物通：计算生物学的一个重要方面是软件开发，贵研究组在这项研究中是否提出了一些新的软件平台？

徐博士：我们提出了针对群体基因组学研究的“单倍型共享”新方法，并编写了计算机程序，目前关于方法的完整研究结果还在投稿当中，对外界开放的版本目前还没有正式发布，但应该很快就会推出来。

生物通：单倍型SNP分析可以用于寻找与疾病或者其它医学上的重要特征相关的基因，是现代遗传多样性研究不可或缺的研究工具，您认为这项技术的发展前景如何？

徐博士：单倍型比单个SNP标记提供了更丰富的信息，目前主要的瓶颈在于单倍型的准确重构以及高负荷的计算量，但是最终必然会被广泛地应用的复杂疾病基因定位研究当中。

（生物通：王蕾）

原文摘要：
Mapping Human Genetic Diversity in Asia," by the HUGO Pan-Asian SNP Consortium
http://www.sciencemag.org/cgi/content/full/sci;326/5959/1541

作者简介:
金力教授的简介
http://life.fudan.edu.cn/professor/jinli.xml
http://www.picb.ac.cn/picb-dynamic/Desktop/staff/ergroupview.jsp?ntype=5&model=basic
http://www.picb.ac.cn/picb-chinese/researcher.jsp?ID=15&type=2


徐书华博士的简介
http://www.picb.ac.cn/~xushua/