前沿专访：张云武 新基因解码老年痴呆症遗传奥秘

　　

编者按：阿尔茨海默症，俗称：老年痴呆症，随着全球人口老龄化的加剧，发病趋势日趋严重。在我国的厦门大学，有一群年轻人正奋力前行，赶在老龄化进一步加剧前，试图破解老年痴呆症的遗传奥秘。历经8年，这个年轻的团队首次发现了影响老年痴呆症的一个关键基因，并首次系统地分析了该基因的功能，有望为老年痴呆症的治疗找到新的遗传靶位。

 

Cell系列期刊，国际神经生物学领域中的顶尖杂志《Neuron》收录了厦门大学生物医学院的这一新成果。今天，请随着生物通记者走近这个年轻团队的领导者，现任厦门大学生物医学研究院神经退行性疾病及衰老研究中心执行主任张云武教授，全方位地了解他们的研究工作。

 

生物通：目前，我国阿尔茨海默症的现状如何？这个疾病的发病率是不是变得越来越高？

 

张云武教授：目前我国阿尔茨海默症的病患者非常多，虽然没有全国系统性的统计，但有一些资料显示中国的患病人群有600-1000万人。而且随着社会人口的老龄化，发病率会越来越高。这主要是因为阿尔茨海默症的发病与年龄密切相关，65岁以上人群中约10%，而85岁以上人群中有50%会患此病。随着社会的发展，长寿的人越来越多，而患有此病的人也就越来越多。

 

生物通：我们知道，您的研究团队在阿尔茨海默症的研究上取得了系列的成果，你们曾经在PNAS、JBC以及现在的Neuron上发表了系列的文章，可以介绍一下，前一个阶段贵研究团队在APP、gamma分泌酶的研究成果吗？

 

张云武教授：导致阿尔茨海默症的一个重要因素是具有细胞毒性的beta淀粉样蛋白Abeta在大脑中过度产生，形成淀粉样斑所引起。由于Abeta是由其前体蛋白APP被beta分泌酶和gamma分泌酶依次水解而释放出来，我们对参与Abeta产生的各种蛋白包括APP、beta分泌酶和gamma分泌酶都作了研究。所取得的一些重要成果包括：发现APP蛋白可以调控gamma分泌酶在细胞内的转运，阐明了APP本身的一项生理功能（发表在09年JBC）；发现gamma分泌酶水解APP所释放出来的另一个衍生物AICD可以负调控表皮生长因子受体EGFR的基因表达，由于EGFR的过表达与癌症发生密切相关，我们的这一结果揭示了阿尔茨海默症与癌症发生之间的内在联系（发表在07年PNAS）；发现脑缺血会导致beta分泌酶基因的表达升高，引起Abeta的产生增加，从而揭示了脑缺血患者在后期发生阿尔茨海默症的机率大大升高的原因（发表在07年JBC）。此外，我们还对gamma分泌酶的两个重要组分APH-1和PEN-2的基因转录调控进行了研究，其结果分别发表在MCB（2006年）和FASEB J（2006年）。

 

生物通：您的课题组从什么时候开始去寻找抑制β样淀粉蛋白生成和神经纤维缠结的基因？花了多长时间找到Rps23r1基因？关于这个基因的命名有什么特别的含义吗？

 

张云武教授：我们通过与洛克菲勒大学的诺贝尔奖得主Paul Greengard教授、斯坦福大学的美国科学院院士Stanley N. Cohen教授、Functional Genetics公司的Limin Li博士及Burnham研究所的科学家们开展合作研究，约在8年前开始寻找这类基因。大约5年前找到Rps23r1基因，然后在细胞和动物水平上系统研究了这个基因的功能。由于这个基因是由小鼠的一个核糖体蛋白亚基基因Ribosomal Protein S23 (Rps23)通过发生返座(retroposition)进化而来，因此我们把它命名为Rps23r1 （Rps23 retroposed gene 1)。

 

生物通：Rps23r1基因的发现是世界首创吗？对阿尔茨海默症有什么样的意义？

 

张云武教授：在我们之前，Rps23r1基因的mRNA已经被日本RIKEN研究所发现存在于小鼠中。但关于这个基因的功能以及它是否是一个蛋白编码基因都还未知。我们是第一个证实该基因为蛋白编码基因并系统研究了其功能的研究组。从这方面来说，应该算是首创。由于Rps23r1基因在人源细胞中也同样发挥功能，这说明人体内也具有该基因所介导的信号通路，可以作为将来开发治疗阿尔茨海默症药物的靶点。

 

生物通：在研究过程中，曾遇到哪些困难，您和研究小组的成员是如何克服的？

 

张云武教授：我们这个工作涵盖了遗传、分子、细胞、动物等各方面的工作，在研究中也不可避免地遇到了很多技术上的困难。但是在各合作单位成员的同心协力下最终都一 一克服了这些困难。在许多方法技术上我们也得到了许多专家的指点，在此也向他们表示感谢。

 

生物通：整个研究过程主要应用的哪些技术？

 

张云武教授：我们在研究中应用了多方面的技术，包括病毒感染、基因克隆、分子杂交、生化分析、细胞研究、转基因动物的构建及病理分析等等。

 

生物通：2009年10月奥地利维也纳的“AFFiRiS”生物技术公司称已经进行完成阿尔茨海默症的疫苗人体试验，对于疫苗的应用前景您如何看待？我国有相关的疫苗研究吗？

 

张云武教授：阿尔茨海默症的疫苗是要通过引起人体产生专门针对Abeta的抗体，使之能够清除Abeta来发挥治疗作用。疫苗的开发有着一定的应用前景。但目前为止还没有真正有效的阿尔茨海默症疫苗。美国前期开展的一些疫苗实验由于表现出对病人有毒性，已经被FDA停止。AFFiRiS公司的现有工作只是表明他们的疫苗没有明显的副作用，但是否能够真正改善病人的认知状况还有待于进一步研究。据我所知，目前国内好像还没有相关的疫苗研究工作。

 

生物通：在国内，厦门大学在阿尔茨海默症方面的研究处于领先的地位，您的研究团队可以说功不可没，可以谈谈你们保持领先的原因吗？你们下一步实验计划是什么？

 

张云武教授：厦门大学对神经退行性疾病的研究非常重视，早在2003年就从海外引进国际著名的阿尔茨海默症研究专家许华曦教授，在厦门大学成立了细胞与分子神经生物学实验室。后在此基础上成为神经退行性疾病与衰老研究中心，并成为福建省神经退行性疾病与衰老研究重点实验室。在许教授的认真指导下，通过实验室全体成员的努力，课题组一方面立足于强化自身工作，另一方面通过与国内外高水平实验室的合作交流，积极拓展和提升实验室的研究水平，从而取得了这些工作成绩。下一步实验室将更深入地探索引起阿尔茨海默症的细胞和分子机制，为开发新型的治疗药物寻找合适的靶点。

 

后记：虽然我与张云武教授接触的时间不长，但是我却马上发现了张教授的一个特点：雷厉风行。说起采访的事，他十分迅速地给了回复，在最短的时间内回答了我的问题。在张教授身上我看到了科研工作者勤思捷行的素质。

（生物通 张欢）

 

张云武博士简介

教授。1996年本科毕业于北京师范大学生物系，2001年获中国科学院昆明动物研究所博士学位。在美国圣地亚哥Burnham Institute for Medical Research接受博士后训练。现任厦门大学生物医学研究院神经退行性疾病及衰老研究中心执行主任。主要从事老年性痴呆症疾病(Alzheimer’s Disease)的细胞与分子病理机制研究。在国际著名杂志如Neuron, Proc Natl Acad Sci USA, Mol Cell Biol, J Biol Chem 等发表论文20多篇。

 

主要论著

 

1.     Zhang YW, Liu S, Zhang X, Li WB, Chen Y, Huang X, Sun L, Luo W, Netzer WJ, Threadgill R, Wiegand G, Wang R, Cohen SN, Greengard P, Liao FF, Li L, Xu H. (2009) A functional mouse retroposed gene Rps23r1 reduces Alzheimer’s b-amyloid levels and tau phosphorylation. Neuron, 64, 328-340.

2.     You X*, Zhang YW*, Chen Y, Huang X, Xu R, Cao X, Chen J, Liu Y, Zhang XK, Xu H (2009). Retinoid X receptor-a mediates (R)-flurbiprofen’s effect on the levels of Alzheimer’s b-amyloid. J Neurochem 111， 142-149. (*: 共同第一作者)

3.     Liu Y*, Zhang YW*, Wang X, Zhang H, You X, Liao FF, Xu H (2009) Intracellular trafficking of presenilin 1 is regulated by b-amyloid precursor protein and phospholipase D1. J Biol Chem 284：12145-12152. (*: 共同第一作者)

4.     Zhang H, Liu R, Wang R, Hong S, Xu H#, Zhang YW# (2008) Presenilins regulate the cellular level of the tumor suppressor PTEN. Neurobiol Aging 29: 653-660. (#:共同通讯作者)

5.     Zhang YW, Xu H (2007) Molecular and cellular mechanisms for Alzheimer’s disease: understanding APP metabolism. Curr Mol Med 7: 687-696.

6.     Zhang YW#, Wang R, Liu Q, Zhang H, Liao FF, Xu H# (2007) Presenilin/g-secretase-dependent processing of APP regulates EGFR expression. Proc Natl Acad Sci USA 104: 10613-10618. (#:共同通讯作者)

7.     Zhang YW, Xu H (2007) Alteration of b-secretase traffic by the receptor tyrosine kinase signaling pathway- a new mechanism for regulating Alzheimer’s b-amyloid production. Cell Res 17: 385-386.

8.     Gandy S, Zhang YW, Ikin A, Schmidt SD, Levy E, Sheffield R, Nixon RA, Liao FF, Mathews PM, Xu H, Ehrlich ME (2007) Alzheimer’s presenilin 1 modulates sorting of　APP　and its carboxyl-terminal fragments in cerebral neurons in vivo. J Neurochem 102: 619-626.

9.     Zhang X, Zhou K, Wang R, Cui J, Lipton, SA, Liao FF, Xu H#, Zhang YW# (2007) Hypoxia inducible factor 1a (HIF-1a)-mediated hypoxia increases BACE1 expression and b-amyloid generation. J Biol Chem 282：10873-80. (#:共同通讯作者)

10.  Lin P*, Li F*, Zhang YW*, Huang H*, Tong G, Farquhar MG, Xu H (2006) Calnuc binds to Alzheimer’s b-amyloid precursor protein and affects its biogenesis. J Neurochem 100：1505-14. (*: 共同第一作者).

11.  Xu H, Wang R, Zhang YW, Zhang X (2006) Estrogen, b-amyloid metabolism/trafficking, and Alzheimer’s disease. Ann N Y Acad Sci 1089: 324-342.

12.  Zhang X, Li F, Bulloj A, Zhang YW, Tong G, Zhang Z, Liao FF, Xu H (2006) Tumor-suppressor PTEN affects tau phosphorylation, aggregation, and binding to microtubules. FASEB J 20: 1272-4.

13.  Wang R*, Zhang YW*, Zhang X, Liu R, Zhang X, Hong S, Xia K, Xia J, Zhang Z, Xu H (2006) Transcriptional regulation of APH-1A and increased gamma-secretase cleavage of APP and Notch by HIF-1 and hypoxia. FASEB J 20: 1275-7 (*: 共同第一作者).