北大Nature子刊解析蛋白降解

　　

生物通报道：来自北京大学生命科学学院的研究人员发现并证明细胞存在一条由PCBP2-AIP4介导的蛋白质降解途径，特异性负调控固有免疫过程中关键分子MAVS/VISA/IPS1/Cardif的蛋白水平，以降低或避免病源微生物感染引发的机体过度反应。这一研究成果公布在11月1日的《Nature Immunology》杂志上。

领导这一研究的是北大生科院的蒋争凡研究员，其早年毕业于兰州大学生物系，后在北京大学取得博士学位，2006年起担任北京大学生命科学学院教授、“****”特聘研究员、博士生导师。 蒋争凡博士从事固有免疫及细胞信号转导研究。近年来发表SCI论文29篇，其中第一作者论文11篇，文章主要发表在Nature Immunology、PNAS、Mol Cell Biol、J Biol Chem等著名期刊上。工作现已被引用840次，他引732次。发表论文的影响因子共计210.96。

在这篇文章中，研究人员发现PCBP2蛋白可特异性结合MAVS/VISA,从而下调或抑制细胞通过Mda5/RIG-I通路的抗感染反应；PCBP2与MAVS共定位于线粒体，其C端Linker区域与MAVS的跨膜区对于二者之间形成蛋白质复合物是必要的；PCBP2的上调或过表达可特异性引发MAVS蛋白的降解进而抑制I型干扰素的产生。将PCBP2通过RNA干扰技术下调其表达之后，能够显着增强抗病毒免疫反应中I型干扰素的产生。

他们进一步的研究发现PCBP2通过泛素化-蛋白酶体途径介导了MAVS的降解，MAVS蛋白中两个赖氨酸的突变能够显着影响MAVS本身的泛素化及降解；在PCBP2蛋白中找到了三个可能的与泛素化E3连接酶结合的序列，并证明其中的第二序列对于MAVS的降解是必须的，突变其中两个保守的氨基酸能抑制MAVS的降解。

最后，他们找到了能特异地和PCBP2相互作用的泛素化E3连接酶AIP4.AIP4在PCBP2帮助下与MAVS结合并使之泛素化进而降解MAVS.AIP4-/-的MEF细胞对病毒感染表现出非常过度的固有免疫反应，持续产生过量的I型干扰素与多种炎症反应因子，而后者是导致机体罹患自身免疫病与多器官慢性炎症的罪魁祸首，也是AIP4缺陷性小鼠的重要表型。造成这种免疫调控失调的原因是由于AIP4的缺陷导致MAVS激活后不能被降解，从而使病源微生物感染导致的细胞抗感染反应被持续激活，不被关闭。

这项发现为细菌或病毒感染而导致的自身免疫性疾病、多器官慢性炎症提供了可能的致病机制，为人类对上述疾病的诊治提供了一个崭新的思路。

今年4月蒋争凡研究组还发现了ERIS基因在天然免疫信号途径中的重要作用，这为抗病毒研究，以及自身免疫疾病的基础研究提供了重要信息，研究成果公布在美国国家科学院院刊（PNAS）杂志上。

（生物通：万纹）

附：

蒋争凡

1987—1994年在兰州大学生物系攻读学士、硕士学位；1997年获北京大学生命科学学院博士学位；1997—1999年在北京大学从事博士后研究工作；1999—2006年分别在美国Lerner Research Institute, Cleveland Clinic Foundation，The Scripps Research Institute进行研究工作。2006年起担任北京大学生命科学学院教授、“****”特聘研究员、博士生导师。

蒋争凡教授从事固有免疫及细胞信号转导研究。近年来发表SCI论文29篇，其中第一作者论文11篇，文章主要发表在Nature Immunology、PNAS、Mol Cell Biol、J Biol Chem等著名期刊上。在Nature Immunology中，发表评论文章“A Smooth Operator for LPS Responses”，该成果在同月被“Faculty of 1000”收录，并评为“TOP 10 in Immunology”。工作现已被引用840次，他引732次。发表论文的影响因子共计210.96。获多项奖励：2002年在意大利获得 “世界细胞因子学会”颁发的“博士后研究论文一等奖”、“世界干扰素与细胞因子学会”颁发的“International Travel Award”，获教育部“新世纪优秀人才”等。目前主持“973”等多项科研项目。

主要研究方向：

1 TLR介导的信号传导通路相关的分子生物学机理的研究；
2 多种功能基因组学方法寻找参与固有免疫的新基因；
3 蛋白质组学方法研究固有免疫分子。


固有免疫是有机体应对于细菌或病毒感染而进行反击的第一道屏障。遗传学与分子生物学的研究证明大多数微生物感染引发的固有免疫由一组被称作Pattern-recognition Receptors (PRRs) 的受体家族介导，识别细菌及病毒所产生的物质，包括各种结构蛋白、代谢产物等。不同的受体特异性识别不同的配基，并通过细胞内的一连串信号转导，激活不同的转录因子而引起特异的基因表达，继而引起固有免疫反应并杀死入侵的病原体。固有免疫的活化还可调控共激活因子在树突状细胞上的表达，引起树突细胞的成熟，并进一步激活获得性免疫反应。越来越多的研究表明，固有免疫的不当调控可引起许多疾病，包括各种自我免疫疾病，多种过敏反应及反复发炎而导致的癌症等等。