北大973项目成果登Nature杂志

　　

生物通报道：来自北京大学的消息，北京大学分子医学研究所生物膜与膜生物工程国家重点实验室，爱荷华州大学Carver医学院的研究人员在之前研究的基础上，最新报道了钙信号调控细胞迁移运动的新发现和新观点。这一研究成果公布在12月31日《Nature》在线版上，同日, Nature Reviews Molecular Cell Biology and Cell Migration Gateway在其Research Highlight中以“Cell migration: Calcium flickers at the front”为题，对该论文进行了配图报道（Featured Article）。

领导这一研究的是北京大学分子医学研究所教授程和平博士，其早年毕业于北京大学应用数学与流体力学专业，后赴美国马里兰大学(Baltimore)医学院生理系研究生，获博士学位。研究心肌细胞兴奋收缩耦联的分子机制，首次发现并命名了细胞内钙释放的最基本单位“钙火花(Calcium Sparks)”，有关结果发表于1993、 1995年《Science》上。2006年程和平博士辞去了美国国家卫生研究院（NIH）资深研究员终身职位，到北京大学分子医学研究所主持“钙信号转导实验室”工作。

这一最新Nature论文第一作者是分子医学研究所博士毕业生魏朝亮，其他作者包括分子医学研究所王显花、陈敏、欧阳昆富以及美国爱荷华大学宋龙生。程和平和魏朝亮为共同责任作者。这一研究为科技部国家重点基础研究发展计划（973）和国家自然科学基金委资助课题，实验全部在北京大学分子医学研究所完成。

发育早期，所有细胞都具备迁移能力，进而形成复杂的器官、神经网络乃至生命个体；而成体细胞的迁移活动在机体免疫防卫、创伤修复及器官重塑等过程中发挥重要作用。许多重大疾病过程，如动脉粥样硬化、肿瘤细胞扩散等也与细胞迁移运动的异常密切相关。程和平研究组运用共聚焦显微成像技术，发现迁移成纤维细胞头部存在大量微小而短暂的钙信号事件，即“钙闪烁”现象，并证明钙闪烁起着掌控细胞运动的“方向舵”作用。实验条件下，钙闪烁被抑制的细胞可以维持直线运动，但完全丧失了定向和转弯的能力。

这一最新研究成果解决了困扰细胞迁移研究领域十多年的一个悖论：前人的研究表明，迁移细胞内钙信号呈“头部低、尾部高”的梯度，尾部高钙信号与尾部的回缩直接相关，而头部低钙信号如何调节更为复杂的细胞定向及转弯活动，却一直没有合理的解释。最新发现的集中于头部的“钙闪烁”事件为激活细胞定向运动的信号分子提供了动态的局部高钙信号。

该论文的另一个重要意义在于，提出了“钙闪烁引导细胞定向迁移”的新观点：在外界趋化因子梯度诱导下，钙闪烁发放呈现不对称特性，即趋化因子浓度高的一侧，钙闪烁更为活跃，驱动细胞转向此侧，从而精确地调控细胞的定向迁移。

此外，作者通过细致深入的研究进一步确定了钙闪烁产生的相关通道蛋白分子。以基因干扰技术沉默此通道蛋白，可以抑制钙闪烁的产生，进而抑制细胞迁移。这一发现为寻找干预细胞迁移的药理学和生物医学工程学手段提供了新的靶点和思路。

钙闪烁的发现也为“钙火花”家族增添了一名新成员。钙火花代表细胞内最小钙信号单位，由程和平等于1993年在心脏肌肉细胞中发现并命名。钙闪烁与钙火花的最大不同之处在于二者分别由不同的通道分子所产生。

（生物通：万纹）

原文摘要：

Calcium flickers steer cell migration

Directional movement is a property common to all cell types during development and is critical to tissue remodelling and regeneration after damage1, 2, 3. In migrating cells, calcium has a multifunctional role in directional sensing, cytoskeleton redistribution, traction force generation, and relocation of focal adhesions1, 4, 5, 6, 7. Here we visualize high-calcium microdomains ('calcium flickers') and their patterned activation in migrating human embryonic lung fibroblasts. Calcium flicker activity is dually coupled to membrane tension (by means of TRPM7, a stretch-activated Ca2+-permeant channel of the transient receptor potential superfamily8) and chemoattractant signal transduction (by means of type 2 inositol-1,4,5-trisphosphate receptors). Interestingly, calcium flickers are most active at the leading lamella of migrating cells, displaying a 4:1 front-to-rear polarization opposite to the global calcium gradient6. When exposed to a platelet-derived growth factor gradient perpendicular to cell movement, asymmetric calcium flicker activity develops across the lamella and promotes the turning of migrating fibroblasts. These findings show how the exquisite spatiotemporal organization of calcium microdomains can orchestrate complex cellular processes such as cell migration.