专访：华人学者Cancer Cell封面文章解析“一箭双雕”癌症基因

　　

生物通编者按：2009，已渐行渐远，生命科学的精彩还在继续演绎。一个新的发现可能创造一个全新的研究领域，一个新的发现可能彻底颠覆经典理论，每一位科学家都是生命科学领域的弄潮儿，他或推动着生命科学深刻地变革，或默默填补生命科学认识的鸿沟。2009年，点亮生命之光的是谁？奏响生命之歌的是谁？关注他们，关注赛默飞世尔特约之2009年度生命科学十大风云人物评选！

 

来自普林斯顿大学分子生物学系，新泽西医科和牙科大学，新泽西癌症研究所等处的研究人员以新颖的癌症研究思路为指引，发现了一种既包含在癌症扩散转移过程中，又与临床癌症治疗抗药性有关的基因，这种基因可以作为治疗恶性乳腺癌的新靶标，达到抑制癌症转移，防止化疗抗药性的双重目的，这种一箭双雕的方法对于癌症治疗具有重要的启发意义。

  这一研究成果公布在1月5日的《Cancer Cell》杂志上，并被作为封面文章（见下图），同期《Cancer Cell》杂志也配发了相关新闻进行报道。领导这一研究的是普林斯顿大学分子生物学系助理教授康毅滨博士，其早年毕业于复旦大学，2000年获得杜克大学遗传学博士学位，之后曾在斯隆/凯德琳癌症纪念研究中心进行博士后研究，目前任普林斯顿大学分子生物学系助理教授。

（《Cancer Cell》1月5日封面，由作者康毅滨博士设计。图片上由大英博物馆收藏的印第安文物“双头蛇”代表MTDH基因的双重作用）

  康博士在接受生物通采访的时候表示，“传统的针对癌症扩散的研究思路，在基因芯片出现之前，主要是利用小鼠模型研究与肿瘤转移有关的基因，但是这种方式发现的基因常常不能应用到临床上。之后随着基因芯片的发展，科学家们开始利用小鼠等动物模型上从整个基因组中筛选相关基因，然后在动物模型上进一步做功能方面的验证，虽然这样找到了一些可用的基因，但是大部分基因在临床上的应用还有待深入研究，另一方面从临床的样品入手的一些基因组研究虽然在临床预后上有较大的可用性，但是却无法发现其中的机理。”

  这项研究则突破了之前研究思路的瓶颈，研究人员转换思考的角度，首先从计算生物学角度入手，利用临床样品找到了恶性肿瘤中重复扩增的片段，然后回过头来利用小鼠筛选相关片段上的基因，最后再对临床病人进行分析研究，综合确定癌症转移的基因，这样既实现了临床应用的相关性，又进行了癌症转移扩散的机理分析，证明了这一基因的功能重要性，为癌症研究开拓了一种新的研究思路。

  除了这种创新的研究思路以外，康博士表示，“这一研究的另一个创新点就是发现了一种既包含在癌症扩散转移过程中，又与临床癌症治疗抗药性有关的基因，这种基因可以作为治疗恶性乳腺癌的新靶标，达到抑制癌症转移，防止化疗抗药性的双重目的。”

  这种重要的基因：Metadherin（MTDH）蛋白基因定位在人类8号染色体上（8q22），由于能帮助肿瘤细胞紧贴上远距离的血管，因此对于癌症的扩散和转移意义重大，并且这种基因也部分导致了肿瘤对目前治疗恶性乳腺癌的化疗药物的抗药性。 之前曾有研究表明这种蛋白是一种膜蛋白，因此能通过抗体靶定，这也就是说临床上可以发展抗MTDH的治疗方法，而且康博士等人在这篇文章中也发现MTDH蛋白基因与8q22基因组位点是两个与乳腺癌现有的临床标记(如ER， HER2 等)完全独立的的弱预后标记，可以考虑发展成预后试剂盒，用于尽快发现需要扩散治疗的高风险病人。另外康博士等人在后续的研究中也发现了这一基因在其它癌症，比如前列腺癌方面的作用。

  在2003年，康博士等人发现了导致乳腺癌骨转移的基因，并且提出了一种新的癌细胞恶性扩散的形成机理的理论模型，长久以来，关于这个形成机理存在两种富有争议的理论解释，一种传统的理论认为早期癌症较不容易扩散并容易根除。另一种观点认为恶性扩散是原发肿瘤的基因表达组成所决定的固有倾向。康博士等人这一模型综合了这两种观点正确的一面，有助于平息癌症研究领域内的这一大争论。

  而这一新研究中关注的MTDH基因与之前的基因不相同：这个基因在原发肿瘤中已经被扩增，并且不仅在原发肿瘤，而且在转移扩散的肿瘤发展中都扮演了重要角色。“如果抑制这种基因在乳腺癌病患中的表达，也许就能获得一石二鸟的效果：减少复发的几率，以及降低转移扩散的风险——这是临床上乳腺癌患者致死的两个主要原因”，康博士说。

  这项研究工作历时三年之久，康博士等人另辟蹊径，利用了一种新颖的方法将基因组学研究与临床研究，实验室实验结合在了一起，这种方法就是一种计算生物学的方法，康博士向生物通介绍道，“这种计算生物学的方法即ACE方法，一种运算法则，这种方法说起来很简单，就是分析一个靶标位点周围的‘邻居’是否也有高表达，然后推算下去，将范围缩小在小区域里”。利用这种方法，研究人员识别出MTDH基因是8q22区域上的候选基因之一，从而能同时利用动物模型和临床肿瘤样品来证实这个基因的作用。

  目前康博士等人正在对MTDH基因进行进一步分析研究，相信在不久之后，这种基因将能在乳腺癌等癌症的治疗方法上放出耀眼的光芒。

（生物通：王蕾）

康毅滨博士简介：

康毅滨博士是福建龙海人, 曾就学于国家教委北大附中理科试验班, 90年获全国化学竞赛一等奖并入选第21届国际化学奥林匹克国家集训队，同年保送复旦大学遗传学系。95年以第一名的成绩大学毕业后赴美国杜克大学 (Duke University) 攻读博士学位。2000年博士毕业后获美国艾文顿基金会博士 (Irvington Institute Postdoctoral Fellowship)后研究奖并加入史隆.凯特林癌症研究中心 (Memorial Sloan-Kettering Cancer Center)，在美国科学院院士琼.马萨戈 (Joan Massague)实验室从事博士后研究。从2004年秋到目前任美国普林斯顿大学分子生物学系助理教授。从事生物医学研究10余年，取得了十分杰出的成就，例如，他阐明了第一个人类序列特异性核mRNA输出因子Tap的功能机制；鉴定出TGF信号通路中两个新的转录抑制复合物；阐明了乳腺癌骨特异性转移的机制，并由此提出了肿瘤转移的新理论。目前，康博士已提出了4个专利申请，发表29篇学术论文，其中13篇发表在影响因子9.5以上的杂志上。据统计，这13篇文章已被引用了1562次，每篇文章平均被引用了120次，发表在2003年Cancer Cell杂志上的封面论文，引用已高达430次。曾获奖项包括： 2004年纽约斯隆/凯德琳癌症纪念研究中心年度最佳博士后奖和美国骨骼疾病学会约翰.哈特青年科学家奖，2006年度美国癌症学会研究学者奖和美国国防部“希望学者奖”（全美仅有五名）等。2008年康博士当选为国际癌扩散学会 (Metastasis Research Society)董事会最年轻的董事, 也是唯一一位华裔董事。

 
（康毅滨博士 图片来源：Princeton University, Office of Communications, Brian Wilson）

（康毅滨博士参与此项研究的部分实验室成员，包括毕业于清华大学的第一作者胡国宏(右一)和毕业于复旦大学的魏勇(左一) 图片来源：Princeton University, Office of Communications, Brian Wilson）

原文摘要：

MTDH Activation by 8q22 Genomic Gain Promotes Chemoresistance and Metastasis of Poor-Prognosis Breast Cancer

Targeted therapy for metastatic diseases relies on the identification of functionally important metastasis genes from a large number of random genetic alterations. Here we use a computational algorithm to map minimal recurrent genomic alterations associated with poor-prognosis breast cancer. 8q22 genomic gain was identified by this approach and validated in an extensive collection of breast tumor samples. Regional gain of 8q22 elevates expression of the metastasis gene metadherin ( MTDH ), which is overexpressed in more than 40% of breast cancers and is associated with poor clinical outcomes. Functional characterization of MTDH revealed its dual role in promoting metastatic seeding and enhancing chemoresistance. These findings establish MTDH as an important therapeutic target for simultaneously enhancing chemotherapy efficacy and reducing metastasis risk.