Nature：发现microRNA新的作用靶位

　　

据报道《Nature》在线杂志报道，IBM公司和新加坡基因组研究所（Genome Institute of Singapore，GIS）联手研究microRNA控制干细胞分化的机制，相关的文章信息披露在Nature在线杂志上。

 

来自IBM和GIS的两组团队研究得出共识，microRNA调节活细胞的能力比先前所预先的要强很多，microRNA是一类小分子RNA是调节活细胞功能的重要因子。近年来，microRNA成为科学家们热捧的研究对象。

 

在2006年，IBM的科学家就构建了一种数学模型，用于预测microRNAs的功能。研究小组为了检验数学模型的可靠性，在小鼠干细胞中进行实践。IBM公司通过数据分析的电脑，而新加坡基因组研究所的科学家对上述模型进行实体检验。

 

两队研究小组共同的目标是研究microRNA指导干细胞分化调节的机制，尤其是某些影响人类健康的重大疾病的干细胞分化的microRNA调节机制，比如说，癌症、神经变性疾病、糖尿病和其他疾病。研究小组希望有朝一日这些研究成果都可以用于指导疾病的诊断和治疗。

 

Isidore Rigoutsos说，我们的计划是了解microRNAs调节细胞功能的复杂机制。我们发现microRNA调节的靶位在转录的氨基酸上，这一发现令人十分兴奋。Isidore Rigoutsos，IBM计算生物学中心的生物信息学主管。

 

新加坡基因组研究所研究小组的高级主管Bing Lim补充到，我们从实验中了解到以microRNA定向以编码区为靶位对细胞具有深刻的调节作用。我们观察到单个的microRNA序列对胚胎干细胞的分化具有强大的调控能力。这一结果令人十分兴奋，我们可以用microRNA分子来控制干细胞的分化，或是制备新的干细胞。最有趣的是，研究者可通过计算机预测观察细胞分化的过程。

 

具体成果细节

在近十年来，microRNA研究者最初认为microRNA通过3’端非翻译区（3’UTR）与mRNA相互作用。研究者认为，microRNA作用的靶位相对保守，不同的有机体作用的mRNA区域相似，而与3’UTR的作用是非典型的作用模式。

 

但是，最新的一些研究发现，microRNA的作用靶位不仅是mRNA的非编码区，microRNA还能与mRNA的编码区作用，相关的研究结果，两研究小组发表在早期的期刊上。这也就表明，mRNA编码区受microRNA调控，蛋白翻译过程也受microRNA调控。

 

研究小组发现，小鼠胚胎干细胞分化的过程中，三种独特的microRNA的表达量显著升高，Nanog，Oct4和Sox2这三个转录子对小鼠胚胎干细胞的多能性的维持具有重要的意义，并且是控制胚胎干细胞初始分化的因子，这三个microRNA通过mRNA的编码区来起调节作用。研究者通过下调转录因子可阻止干细胞分化。

 

研究者发现三个microRNA在猕猴和小鼠的作用靶位并不相同，这就说明这些作用靶序列并不保守。这一结果表明，通过不同的有机体来预测microRNA的作用靶位并不可靠，因为真正的microRNA靶位并不保守。

 

此外，研究小组还发现，一个microRNA具有多个mRNA编码区作用靶位，对不同的基因都具有作用力，这是机体确保调节功能奏效的机制。microRNA在基因的剪切体上具有多重作用。

 

Ajay Royyuru说，这些研究结果表明，计算机模型在生物科学研究中具有重要的作用。Ajay Royyuru，IBM计算生物信息中心高级经理。

 

原文摘要：MicroRNAs to Nanog, Oct4 and Sox2 coding regions modulate embryonic stem cell differentiation

 

【Abstract】

MicroRNAs (miRNAs) are short RNAs that direct messenger RNA degradation or disrupt mRNA translation in a sequence-dependent manner. For more than a decade, attempts to study the interaction of miRNAs with their targets were confined to the 3' untranslated regions of mRNAs1, fuelling an underlying assumption that these regions are the principal recipients of miRNA activity. Here we focus on the mouse Nanog, Oct4 (also known as Pou5f1) and Sox2 genes and demonstrate the existence of many naturally occurring miRNA targets in their amino acid coding sequence (CDS). Some of the mouse targets analysed do not contain the miRNA seed, whereas others span exon–exon junctions or are not conserved in the human and rhesus genomes. miR-134, miR-296 and miR-470, upregulated on retinoic-acid-induced differentiation of mouse embryonic stem cells, target the CDS of each transcription factor in various combinations, leading to transcriptional and morphological changes characteristic of differentiating mouse embryonic stem cells, and resulting in a new phenotype. Silent mutations at the predicted targets abolish miRNA activity, prevent the downregulation of the corresponding genes and delay the induced phenotype. Our findings demonstrate the abundance of CDS-located miRNA targets, some of which can be species-specific, and support an augmented model whereby animal miRNAs exercise their control on mRNAs through targets that can reside beyond the 3' untranslated region

（生物通 张欢）