Cell：麻省理工突破ips致瘤障碍

　　

新技术可制备无癌症基因的IPS细胞

2006年时，日本京都大学山中伸弥（Shinya Yamanaka)发现只需要将四个基因 −Oct3/4, Sox2, c-Myc, Klf4− 送入已分化完全的小鼠纤维母细胞，即可以把纤维母细胞重新编排变成全能性的类胚胎干细胞。他们将这种 ”返老还童”的重新编排细胞称之为”诱导式多能性干细胞”，即iPS细胞。

 

与此同时山中伸弥也指出，c-Myc基因对细胞具有致瘤作用。ips进入临床应用还有很长的路要走，首先应该解决的就是c-Myc基因致瘤的问题。

 

现在科学家发现一种名为Wnt的药物样分子可取代癌症基因c-Myc，c-Myc是改造成体细胞的四个基因中的一个（动物实验表明c-Myc具有致癌作用）。研究者希望用Wnt取代c-Myc基因诱导的ips细胞能在临床应用，治疗帕金森症和糖尿病。

 

将Wnt取代c-Myc的诱导技术制备的ips细胞应用于动物实验，导入c-Myc基因是诱导ips的重要步骤，科学家们希望新的诱导技术可消除ips的致瘤作用，有望将ips应用于人类疾病治疗。

 

Ruth Foreman（医学博士）说，Wnt取代c-Myc的成功是一个良好的预兆，希望有天可以用其他的分子取代另外三个起重排作用的基因。Ruth Foreman是Whitehead Member Rudolf Jaenisch实验室的博士研究生，也是文章的lead author。关于Wnt取代c-Myc制备ips的文章发表在8月6号的《Cell Stem Cell》在线版上。其他的作者包括Alex Marson， Jaenisch实验室的学生；Whitehead实验室同盟Richard Young和Brett Chevalier，Young实验室的科学家。

 

Young说，IPS细胞是未来医药行业最具潜力的新型药物，因此我们的基础研究必须仔细研究IPS的制备工序，生产安全可靠的IPS细胞用于临床应用。Young，麻省理工学院的生物学教授。他说，改进细胞遗传重排技术是制备安全可靠的IPS的重要保障。

 

2006年，日本科学家山中伸弥用病毒载体转染4个基因（Oct4, Sox2, c-Myc 和 Klf4）到成体细胞的DNA中。激活的基因改变成体细胞的DNA信息程序，将成体细胞转换成胚胎样干细胞，称为多能性干细胞IPS细胞。

 

然而，四个基因都可能给人类带来一定风险。比如说，c-Myc具有致癌性。

我们具体分析下，首先，携带基因的载体是逆转录病毒，逆转录病毒可致癌，因为它能将自身的遗传物质插入人类基因组中，因此就使得人体细胞可能表达致癌基因，产生肿瘤。第二，c-Myc是有名的致癌基因，过度表达c-Myc可导致癌症。由于IPS细胞将用于治疗人类疾病（如帕金森和糖尿病），因此科学家们必须保证所选用的IPS细胞的安全性，确保逆转录病毒和IPS对人类致癌作用。

 

早期科学家们研究发现，c-Myc并不是制备IPS细胞的必须基因。缺乏c-Myc会延长IPS的制备时间，降低IPS的制备效率。

 

为了消除这些障碍，Whitehead的研究人员将一种自然信号分子Wnt3a取代c-Myc基因，在成体细胞基因重排过程中加入Wnt3a，结果发现Wnt3a可促进成体细胞生成IPS细胞。

 

Chevalier说，我们不清楚Wnt分子是否可与c-Myc发挥相同的作用，或是弥补c-Myc的作用，Wnt作用的机制还不清楚，但是它确实能促进干细胞样细胞生成，与c-Myc具有相似的作用。

 

Marson说，用外源性的分子取代内源性的基因改造体细胞是一个良好的开端。我们还要继续努力消除另外三个基因的潜在危险。

 

Jaenisch说，尽管说，新的技术在小鼠细胞里已经应用成功，它在人体细胞中的应用实验还没开展，有待进一步的研究。Jaenisch是麻省理工学院的生物学家。现在科学家们也不能确定Wnt是否在人类细胞里具有相同的功效？不过，可以肯定的是，这是制备人类IPS亟待解决的问题。

（生物通 张欢）