PNAS：首个RNAi降胆固醇药进入临床试验阶段

　　

    美国德州大学西南医学中心联合麻省理工学院和Alnylam Pharmaceuticals（制药公司）研发一项新技术，使用RNAi技术干扰胆固醇代谢，降低有害胆固醇的沉积，目前这一技术已经在进入临床2期试验。

 

    相关的结果报道在即将出版的《Proceedings of the National Academy of Sciences》杂志上，科学家们发现使用小RNA可以减少60%的胆固醇（在小鼠动物模型中），并且效果可持续几周。这一结果表明，RNA干扰（也称RNAi）技术可为治疗高胆固醇提供新途径。因此，科学家们又在非人类的灵长类动物里进行实验，结果同样可降低低密度脂蛋白胆固醇在血液中的含量，下降幅度可达56%。

 

新设计的siRNA的工作原理是，阻断细胞产生PCSK9蛋白（proprotein convertase subtilisin/kexin type 9），正常情况下PCSK9蛋白可促进低密度脂蛋白胆固醇的沉积，低密度脂蛋白胆固醇是机体里的坏胆固醇它可能导致血管内壁沉积脂肪，引发心血管疾病（动脉粥样化等）。

    德州大学西南医学中心的其他研究者发现，PCSK9基因变异的人体内低密度脂蛋白胆固醇的含量比正常人要低28%，PCSK9基因突变的人就免受管状动脉疾病的困扰。

 

    Jay Horton博士说，很明显，降低PCSK9的含量对心血管有益。Jay Horton博士是德州大学西南医学中心内科学和分子遗传学教授，文章的共同高级作者。

    Horton博士说，现在市场上有RNAi药物治疗高胆固醇患者，有些药物还处于临床试验阶段。这些RNAi药物可降低20-50%的低密度脂蛋白胆固醇含量，但是这里存在一个缺点，患者必须长时间服用大剂量的RNAi药物。

    Horton博士说，以RNA为基础设计的药物可以作用对胆固醇药物具有抵抗力的患者的新治疗途径，或者以RNA为基础的药物可与现行的降胆固醇药物结合起来应用。

    德州大学西南医学中心的科学家与麻省理工学院的科学家在Alnylam公司（麻省剑桥镇一家RNAi药物公司）开展研究工作。Horton博士和他的同事设计siRNA与DNA结合阻断细胞产生PCSK9蛋白。新设计的siRNA（带有特异的生物标记）进入细胞后与转录RNA结合阻断PCSK9蛋白合成。

 

科学家们在多种活体模型中进行实验验证siRNA对PCSK9蛋白合成的影响，分部在小鼠、大鼠、非人类灵长类和人类身上做临床试验。注入细胞的siRNA序列在小鼠、大鼠和非人类灵长类模型上阻断PCSK9蛋白生成。

    实验结果表明，在siRNA进入细胞后导致小鼠肝脏内的PCSK9蛋白含量降低70%，大鼠肝脏内的PCSK9蛋白含量降低60%，PCSK9蛋白首先在肝脏里产生。在非人类灵长类的实验中也发现PCSK9蛋白的含量明显降低。

科学家发现PCSK9蛋白含量降低导致小鼠血液胆固醇含量降低1/3，大鼠血液胆固醇含量降低2/3。

    非灵长类动物的血液低密度脂蛋白胆固醇含量平均降低56%，其中降低水平最高的达到70%。

    其他德州大学西南医学中心的研究者对研究工作作出了相应的贡献，他们有：Aldo Grefhorst博士，分子遗传学在读博士后；Norma Anderson，分子遗传学高级研究员。来自Alnylam制药公司的包括，主要作者Maria Frank-Kamenetsky博士，和共同高级作者Kevin Fitzgerald博士。德国Roche Kulmbach GmbH的研究者也参与了部分研究工作。

    该研究项目受Perot基金，国立卫生研究所、荷兰皇家科学与艺术奖金以及Alnylam Pharmaceuticals公司赞助。

 

（生物通 张欢）