离子通道研究最新进展一览

离子通道研究最新进展一览

　　

生物通综合：

****《PNAS》解析离子通道新发现

来自约翰霍普金斯大学医学院神经科学系，中科院上海生命科学研究院国家新药筛选中心（National Center for Drug Screening）的研究人员发现了两种独立的激活因子对于重要的钾离子通道的不同作用，为研究通道基因与相关疾病之间的关系提供了重要信息，这一研究成果公布在《美国国家科学院院刊》（PNAS）杂志上。

领导这一研究的是美国Johns Hopkins大学医学院神经科学系教授，清华大学特聘"****"讲座教授利民博士，其早年毕业于武汉大学，在美国Johns Hopkins大学医学院取得博士学位，主要致力于生物电信号的产生、机理和调节的研究。研究的项目主要集中在对钾离子有高度的选择性的一类离子通道（故称为钾离子通道）。

参与研究的中科院人员还包括南发俊（Fajun Nan），章扬名（Yangming Zhang，音译，生物通注），前者任中国科学院上海药物研究所研究员、博士研究生导师、国家新药筛选中心副主任。主要研究领域为运用有机化学和组合化学相结合的方法设计与合成某些具有生物活性的有机分子及探针工具、药物构效关系研究等。

众所周知,在机体任何细胞膜的表面，都存在若干个调控离子和神经递质受体的特异性通道。就以离子通道为例，每个通道都是单个大分子的多肽，在每个分子中含有4个或多个同源重复序列的亚基，以跨膜形式形成了特异的通道。

这些通道的开闭，除了由机械原因调控的机械门控型外，主要根据调控信号的不同，而可分为电压门控和配体门控两大类型，其中离子通道的调控主要是由电压门控通道调控通道的开放和关闭。另一类配体门控的受体通道，也是由几个亚基组成的寡聚体蛋白所构成，当神经递质与受体结合时，形成的配体可以改变通道蛋白的构象，并导致离子通道的开闭。这些通道在不同条件下的开放或关闭，可以决定离子通透性的高低，也就是决定神经或肌肉兴奋性强弱的关键因素。

在各种病理状态时，通道基因的先天异常(基因突变)或获得性异常(内、外环境的变异)，都可以导致神经或肌肉兴奋性的突然改变，继而出现临床上的发作性症状或疾病。电压依赖性钾通道（KCNQ2和KCNQ3基因突变）就与癫痫等疾病相关，虽然近十多年来有关神经细胞膜上离子通道和某些神经递质受体通道的研究不断进展，但是由化学开关激活的电压门控钾离子通道了解的并不多，对于KCNQ通道两个激活因子：retigabine和zinc pyrithione更是知之甚少。

在这篇文章中，研究人员发现了retigabine和zinc pyrithione能识别KCNA2通道的两个不同的位点，其对抗活性是非竞争性的，能够允许两个不同的激活因子在同一个通道复合物上同时绑定，从而增加了两个开关的组合增强能力。

通过检测两者在突变通道上的作用，研究人员发现zinc pyrithione能开启nonconductive通道，而retigabine能恢复一种疾病突变通道，这些研究结果表明这两个独立的激活因子的结合位点存在于KCNQ通道上，多合成化学开关的组合能力也说明KCNQ通道能适用于多种类型和药理学调控。

两项研究诞生离子通道新认识

美国科学家的两项最新研究，诞生了对神经元离子通道的新认识。11月15日的《自然》杂志刊发了这两篇研究论文。
 
离子通道实际上是控制离子进出细胞的蛋白质，它们广泛存在于各种细胞膜上，具有选择透过性。离子通道的开和关使神经细胞产生与电相关的神经冲动。科学家已经知道，离子通道与癫痫、帕金森症等多种疾病相关，并且是毒素和许多药物起作用的必经之路。
 
在最新进行的第一项研究中，美国国立神经疾病与中风研究所（NINDS）Kenton Swartz领导的研究小组发现，离子通道的电压感受桨（voltage sensor paddle）部分可以在不同物种间互换。利用DNA重组技术，研究人员将一种远古火山细菌中的电压感受桨交换到大鼠大脑神经元上，结果发现，这种混合离子通道仍然能够工作。此外，研究人员还发现，电压感受桨是狼蛛、蝎子、海葵和锥螺等产生的特定毒素起作用的地方，因此它们本身就是有效的药物标靶。
 
该结论有望在将来用于药物测试。比如一种药物以某一离子通道的电压感受桨为标靶，如果该离子通道特点不鲜明或未被深入研究，科学家就可以将其转入另一个充分研究过的离子通道，从而更方便地测定药物的效果。
 
第二项研究中，由美国霍华德·休斯医学研究所的诺奖得主Roderick MacKinnon领导的科学家利用第一项研究的发现，在原子层面上探测了钾离子通道的三维结构。研究得到的数据说明了电压感受器如何定位于细胞膜内以及如何激发离子通道开启。
 
NINDS的主任Story Landis等人表示，对离子通道工作原理和三维结构的更多认识将在日后带来更多的治疗方法。

上海生科院重点实验室发表离子通道最新研究

来自中科院上海生命科学研究院神经生物学国家重点实验室（State Key Laboratory of Neuroscience）、中国科技大学、第四军医大学的研究人员揭示了ASICs参与慢性痛的诱发和维持的机制。此项研究成果于10月10日在线发表于《神经科学杂志》（Journal of Neuroscience），这是继2005年在Neuron杂志发表ASICs是介导缺血诱导海马皮层神经细胞损伤的重要分子后的又一重要成果。

文章的通讯作者是上海生命科学研究院的徐天乐研究员。

酸敏感离子通道(ASICs)是一类可以直接被组织酸化(即质子，H+)激活的离子通道，它影响从学习记忆到细胞损失等多种生理和病理过程。病理性慢性痛是一种与炎症、神经损伤、糖尿病和肿瘤等疾患相关的不愉快主观感觉和情绪体验，严重影响人类健康和生活质量。作为现代临床医学的主要难题之一，慢性痛诱发和维持的机制至今不清。早在2004年，徐天乐课题组就发现了痛觉传输中枢第一站——脊髓背角，特异性表达一种通透Na＋和Ca2＋的同聚体ASIC1a离子通道(伍龙军等, J Biol Chem)。经过随后三年多潜心研究，由段波、伍龙军等人组成的研究小组发现：在一种慢性痛模型(外周炎症)中，脊髓背角神经元中ASIC1a的蛋白表达量明显增加。行为学实验表明，在这种慢性痛模型中，抑制脊髓背角ASIC1a通道或降低其蛋白表达，都产生明显镇痛效果；而这一系列处理，却不影响对照组正常动物的生理性痛反应。通过与第四军医大学唐都医院陈军教授课题组合作， 研究人员进一步发现ASIC1a通道之所以参与病理性痛觉传递，是因为过高表达的ASIC1a通道增加了整体动物脊髓背角神经元的兴奋性和可塑性，最终导致中枢神经系统敏感化和慢性痛。上述研究结果揭示了生物体内痛觉诱发和维持的一种新机制，并且提示脊髓背角的ASIC1a通道可能成为研究镇痛药物的新靶点。

《自然·方法学》：依靠病毒的离子通道调控因子筛选法
在8月的《自然·方法学》杂志的网络版上，来自美国的研究人员描述了一种以病毒为基础的对化学或基因编码的离子通道抑制因子进行筛选的方法。

    离子通道是遍布在细胞膜上的蛋白质，控制特定离子进出细胞膜，它们在生物体内却起着至关重要的作用。离子通道这个大家族共有400多种蛋白质，它们在细胞功能的维持中发挥了关键作用。

 

    Joseph Glorioso和同事希望找到更多的选择性离子通道调节蛋白（调节器）。他们发明了以病毒为基础的筛选法，即用病毒作为抑制剂效力的指示剂。他们的研究分析表明，利用病毒使细胞中的某种离子通道蛋白过度表达会对细胞产生损害，进而会抑制病毒的复制；而当离子功能抑制器出现时，则有助于保持细胞的健康并允许病毒复制。

 

    这种以病毒为基础的新方法与其他离子抑制剂相比的优势在于，这种由病毒介导的新方法很容易用于筛选基因编码的抑制剂，而DNA的抑制剂又很容易从病毒基因组中检测出来。

 

而且，这种新方法更有可能用于筛选表达大范围潜在离子通道调控器的DNA库。这些基因编码的抑制器将有助于深入了解离子通道调控背后的机理，并可能找到更多的离子通道蛋白抑制剂。