“垃圾”DNA的又一新功能

　　

生物通报道：来自新加坡基因研究所GIS计算与数学生物学分院，干细胞与发育分院等处的研究人员发现了之前认为是“垃圾”DNA实际上是一种区分人类与其它物种的重要元素。这一研究成果公布在《Genome Research》杂志上。

领导这一研究的是新加坡基因研究所的所长Edison T. Liu，其实验室主要是针对乳腺癌进行基因组研究，在之前的研究中，他们发现Estrogen receptors (ERs)对于特定细胞的基因表达有很大的影响，而且也和乳腺癌形成有关，因此利用chromatin immunoprecipitation pair end-tagging (ChIP-PET)及 chromatin immunoprecipitation (ChIP)-on-chip 两项技术寻找ERs的结合位点，结果在MCF-7细胞中找到了1234个ERs结合位点，而且还发现大部分这些结合位点的位置距离基因转录位点都有5kb以上。

人类DNA中超过一半被认为是“垃圾”DNA，这是因为这些DNA是由几乎完全相同序列的拷贝组成的，这些重复序列主要来源于内生的病毒，这些病毒在哺乳动物进化的不同时期里，将自己的基因插入到了哺乳动物基因组中。

在这篇文章中，GIS的研究人员利用最新的ChIP-on-chip技术以及测序技术，发现许多调控其它基因表达的转录因子，重要蛋白会结合到特殊的重复DNA序列上，而且他们也发现5个在癌症和干细胞生物学中具有重要功能的关键转录因子，它们18％－33％的结合位点都定位在特殊的重复序列家族里。

在进化的过程中，这些重复序列在不同的物种中被分散了，获得了新的调控功能，因此由这些转录因子调控的系列基因在不同的物种好像区别很大，而且可能是进化的一个主要驱动力。

研究人员也发现这些重复序列并不是什么“垃圾”DNA，因为实验数据证明这些序列是进化可变性的一种重要来源，而且对于区别人类和其它物种的某些重要的生理差异来说可能是关键的元素。

GIS的研究也显示基因组中重复序列富集区域的功能重要性。GIS资深研究员Guillaume Bourque表示，“由于许多生化研究利用了譬如小鼠，灵长类动物的模式生物，因此详细了解这些模式生物与人类之间的差别就具有重要意义了。”

“我们的研究发现说明了对这些重复序列研究的意义，对于这些人类基因组中特殊序列了解得越多，我们对于疾病和治疗方法也会了解得更好。”

加州大学旧金山分校神经学系的Raymond White教授表示，“这项发现令人激动，这也许是进化生物学与基因调控研究近年来最重要的发现之一了。”

“我们一直怀疑造成物种差别的一个主要方式——比如说，为什么老鼠与猴子有差别——是由于基因表达的调控：在发育过程中基因在何处表达，以及对于环境的影响，作出反应的基因的数量。”

“这项研究证明调控蛋白结合位点DNA片段被分散到基因组新位点处，可能改变了这些片段附近定位的基因的活性，这种分散的方式和典型的遗传元件——转座子相似，这些转座子家族不同物种差别也很大。”

White教授还表示，“认为通过基因调控DNA序列的插入分散来形成新物种的假说，对于确定这些调控DNA序列与邻近位置基因之间的功能性关系具有重要指导作用，我希望随着我们对于这些元件认识的加深，能进一步了解为什么尽管老鼠与猴子具有相同的基因和蛋白，还是存在如此大的差别？”

（生物通：张迪）

原文摘要：

Evolution of the mammalian transcription factor binding repertoire via transposable elements

Identification of lineage-specific innovations in genomic control elements is critical for understanding transcriptional regulatory networks and phenotypic heterogeneity. We analyzed, from an evolutionary perspective, the binding regions of seven mammalian transcription factors (ESR1, TP53, MYC, RELA, POU5F1, SOX2, and CTCF) identified on a genome-wide scale by different chromatin immunoprecipitation approaches and found that only a minority of sites appear to be conserved at the sequence level. Instead, we uncovered a pervasive association with genomic repeats by showing that a large fraction of the bona fide binding sites for five of the seven transcription factors (ESR1, TP53, POU5F1, SOX2, and CTCF) are embedded in distinctive families of transposable elements. Using the age of the repeats, we established that these repeat-associated binding sites (RABS) have been associated with significant regulatory expansions throughout the mammalian phylogeny. We validated the functional significance of these RABS by showing that they are over-represented in proximity of regulated genes and that the binding motifs within these repeats have undergone evolutionary selection. Our results demonstrate that transcriptional regulatory networks are highly dynamic in eukaryotic genomes and that transposable elements play an important role in expanding the repertoire of binding sites.