中科院Cancer Res发现癌细胞逃避细胞凋亡机制

　　

生物通报道，中国科学院生物物理研究所感染与免疫研究中心秦志海研究小组在白细胞介素4在促肿瘤生长的研究方面取得新的进展，该成果文章发表在11月1日的Cancer Research上。

 

白细胞介素-4（Interleukin-4，IL-4）是Ⅱ型辅助T细胞（Th2细胞）分泌的细胞因子。其生物功能主要在于刺激活化B细胞和T细胞增殖。一直以来，研究者在临床癌症患者体内监测到有高水平的IL-4存在，并且肿瘤细胞表面的IL-4受体表达量也高。

 

研究小组发现，内源性IL-4具有显著的促肿瘤生长的作用。用单抗11B11中和IL-4可有效地抑制MCA205纤维肉瘤的生长。通过小鼠动物实验证实，高度表达IL-4受体的肿瘤细胞在免疫力正常的小鼠体内存活的几率比较大。为了研究内源性IL-4对肿瘤生长的影响效果，研究者构建了2个肿瘤细胞系，一个表达IL-4受体，一个不表达IL-4受体。研究小组将两组细胞系注入小鼠体内，结果发现表达IL-4受体的肿瘤细胞比IL-4缺陷型的肿瘤细胞具有生长优势。

 

这一生长优势甚至在IL-4受体被敲除的小鼠体内仍旧得以维持，但是，如果通过腹腔注射IL-4中和抗体mAb该肿瘤细胞的生长优势就受到破坏。

 

体外实验证明，IL-4既不能影响肿瘤细胞的增殖，也不能改变肿瘤细胞的免疫相关分子的表达情况，比如影响MHC-Ⅰ，Fas和B7H3。但是，在活体实验中发现IL-4可上调肿瘤细胞的抗细胞凋亡基因的表达，通过该途径抑制肿瘤细胞进入凋亡程序。

 

IL-4具有促进肿瘤细胞抗凋亡基因表达的能力，因此在长期的临床观察上发现内生性的IL-4表达量增高伴随着癌症细胞繁殖速度加快。

 

原文摘要：Endogenous Interleukin-4 Promotes Tumor Development by Increasing Tumor Cell Resistance to Apoptosis

 

【Abstract】

The increase of interleukin-4 (IL-4) level in tumor environment and the up-regulation of IL-4 receptor (IL-4R) on tumor cells have been long observed. However, their significance for tumor development has not been investigated. Here, we found that endogenous IL-4 promotes tumor growth because neutralizing IL-4 by 11B11 monoclonal antibody (mAb) significantly delayed the growth of MCA205 fibrosarcoma. We also observed that tumor cells with higher IL-4R expression have more chances to survive in immunocompetent mice. To investigate how endogenous IL-4 influences tumor growth, we established a pair of tumor cells with or without IL-4R expression from the common parental cells. IL-4R–competent tumors exhibit increased growth compared with its IL-4R–deficient counterparts when inoculated into syngeneic mice. This growth advantage was still kept in IL-4R knockout mice but was abrogated in mice given i.p. with IL-4 neutralizing mAb. In vitro analyses indicate that IL-4 neither affects the proliferation of tumor cells nor changes the expression of several immune-related molecules, such as MHC-I, Fas, and B7-H3. Nonetheless, IL-4 up-regulates antiapoptotic gene expression in tumor cells and reduces apoptosis of tumor cells in vivo, as evidenced by real-time PCR, immunoblotting, and TUNEL staining. These findings were helpful to understand the long clinical observation and revealed that endogenous IL-4, the product of host immune response, can be used by tumor cells to facilitate their growth. [Cancer Res 2008;68(21):8687–94]

生物通 张欢

秦志海

1992年获德国医学博士学位，后到美国Fox Chase研究所作博士后

1994年回到德国MDC分子医学中心任研究组长

2000年柏林自由大学任终生研究员

2003年应聘为生物物理研究所****研究员。现为生物物理所学术委员会副主任，生物大分子国家重点实验室学术委员会委员。国际学术期刊《Cellar and Molecular Immunology》的编委

研究组主要运用转基因动物研究细胞因子对肿瘤间质细胞的作用及其机制，研究发现细胞因子介导的抑制血管新生是重要的抗肿瘤免疫效应机制。

主要进展如下：

1）天然免疫细胞是肿瘤排斥过程中IFN-alfa的重要生产者，而T细胞起辅助作用。我们运用IFN-alfa-/-及Rag1-/-小鼠构建了只有天然免疫细胞才具有IFN-alfa产生能力的骨髓嵌合小鼠。研究显示T细胞并不是必不可少的IFN-alfa生产者，天然免疫细胞可以产生足够量的IFN-alfa，而且其产生IFN-alfa的能力只有在T细胞存在的情况下才能激活。T细胞和天然免疫细胞之间的相互作用可能由IL-2介导。为了进一步研究IFN-alfa在抑制血管新生中的重要作用，我们还成功构建了组织特异性IFN-alfa受体转基因小鼠，这一模型将有助于进一步阐明IFN-al的作用机制。

2）肿瘤坏死因子IFN-alfa通过巨噬细胞来源的一氧化氮抑制肿瘤内血管形成。肿瘤坏死因子（TNF）有两个受体，但是关于TNFR2的作用研究甚少。本组研究首次证明TNFR2在机体天然免疫细胞上的表达可以独立介导TNF的抗肿瘤作用，而NO及其对肿瘤血管新生的抑制是这一过程所必需的。