Nature子刊：细胞凋亡负调控机制

　　

生物通报道，日本东京大学医学院细胞分子信号实验室、医学蛋白组学实验室、研究生院生物物理与生物化学实验室的研究小组对细胞凋亡负调节信号传导机制开展研究，结果发现应激状态下产生的复合物可通过抑制MAPK通路来抑制细胞凋亡信号。相关的结果发表在，10月8日《Nature cell Biology》上。

 

人体细胞生存在一个动态平衡环境中，当环境发生应激变化时，细胞会产生与之对应的变化。细胞应对环境应激有两种途径，其一是，积极防御，其二是，进入细胞凋亡程序（自我毁灭）。因此，环境应激也相应地分为两种。

 

第一类应激包括：缺氧、热休克、亚砷酸盐，这一类应激会刺激细胞产生多种应激产物，聚集形成应激复合物（cytoplasmic stress granules ，SGs），启动机体积极的防御机制。SGs是一种多分子聚集物，可转录起始前复合物防止细胞内蛋白错误折叠。

 

第二类应激包括：X射线辐射、具有损伤遗传物质的毒性药物，这些2型应激环境会促使细胞凋亡，这一过程需要激活p38和JNK MAPK（SAPK）信号通路来完成。

 

人们对细胞内环境中的两者应激间的相互作用机制一直不清楚。SG与SAPK间存在相互作用，细胞形成SG会对SAPK产生负调节作用。研究小组发现，RACK1蛋白是调节SG与SAPK的调节子。在2型应激条件下，RACK1蛋白与MTK1 MAPKKK结合，并激活它。而在1型应激条件下，RACK1调节SGs。1型应激条件下，MTK1-SAPK信号路径被抑制，同时抑制细胞凋亡。

 

这一研究成果可能对低氧癌症化疗措施具有指导意义。

 

原文摘要：Formation of stress granules inhibits apoptosis by suppressing stress-responsive MAPK pathways

 

【Abstract】

When confronted with environmental stress, cells either activate defence mechanisms to survive, or initiate apoptosis, depending on the type of stress. Certain types of stress, such as hypoxia, heatshock and arsenite (type 1 stress), induce cells to assemble cytoplasmic stress granules (SGs), a major adaptive defence mechanism. SGs are multimolecular aggregates of stalled translation pre-initiation complexes that prevent the accumulation of mis-folded proteins1. Type 2 stress, which includes X-rays and genotoxic drugs, induce apoptosis through the stress-activated p38 and JNK MAPK (SAPK) pathways. A functional relationship between the SG and SAPK responses is unknown. Here, we report that SG formation negatively regulates the SAPK apoptotic response, and that the signalling scaffold protein RACK1 functions as a mediator between the two responses. RACK1 binds to the stress-responsive MTK1 MAPKKK and facilitates its activation by type 2 stress; however, under conditions of type 1 stress, RACK1 is sequestered into SGs. Thus, type 1 conditions suppress activation of the MTK1–SAPK pathway and apoptosis induced by type 2 stress. These findings may be relevant to the problem of hypoxia-induced resistance to cancer chemotherapy.

 

（生物通 张欢）

附

丝裂原激活蛋白激酶(mitogen activated protein kinase,MAPK)是细胞内的一类丝氨酸／苏氨酸蛋白激酶。研究证实，MAPKs信号转导通路存在于大多数细胞内，在将细胞外刺激信号转导至细胞及其核内，并引起细胞生物学反应（如细胞增殖、分化、转化及凋亡等）的过程中具有至关重要的作用。研究表明，MAPKs信号转导通路在细胞内具有生物进化的高度保守性，在低等原核细胞和高等哺乳类细胞内，目前均已发现存在着多条并行的MAPKs信号通路，不同的细胞外刺激可使用不同的MAPKs信号通路，通过其相互调控而介导不同的细胞生物学反应。

 

JNK／SAPK通路　c-Jun氨基末端激酶（c-Jun　N-terminal　kinase，JNK）又被称为应激活化蛋白激酶（stress-activated　protein　kinase，SAPK），是哺乳类细胞中MAPK的另一亚类。目前，从成熟人脑细胞中已克隆了10个JNK异构体，它们分别由JNK1、JNK2和JNK3基因编码［3］，分子量46　000的JNK1和分子量55　000的JNK2在各种组织细胞中广泛表达，而JNK3选择性在脑细胞中表达。

 

p38　MAPK是1993年由Brewster等人在研究高渗环境对真菌的影响时发现的［8］。以后又发现它也存在于哺乳动物的细胞内，也是MAPKs的亚类之一，其性质与JNK相似，同属应激激活的蛋白激酶。目前已发现p38MAPK有5个异构体，分别为p38α（p38）、p38β1、p38β2、p38γ、p38δ。其分布具有组织特异性：p38α、p38β1、p38β2在各种组织细胞中广泛存在，p38γ仅在骨骼肌细胞中存在，而p38δ主要存在于腺体组织。