坏死炎症：IL-1α促进一个不需微生物的反应

　　

生物通报道：坏死过程中，巨噬细胞的细胞因子白介素1α（interleukin 1α ，IL-1α）诱导嗜中性粒细胞入侵，通过IL-1受体（IL-1R）——髓样分化因子88（myeloid differentiation primary response gene 88 ，Myd88)途径诱导炎症反应。

经历坏死性细胞死亡的细胞能够激发一种不需微生物的炎症，即“sterile”炎症反应（sterile inflammatory response ，SIR），其中嗜中性粒细胞和单核细胞快速聚集在垂死细胞的周围。许多条件都可导致受伤组织出现SIR，但导致嗜中性粒细胞入侵到坏死区域的信号传递途径一直不为人知。之前，研究人员认为与感染反应有关的Toll样受体（Toll-like receptors ，TLRs）、髓样分化因子88（myeloid differentiation primary response gene 88 ，Myd88）和TIR-domain-containing adapter-inducing interferon-β（Trif）接头蛋白，也会诱导SIR。然而，马萨诸塞州立大学医学院Chun-Jen Chen等最近发现，TLR在SIR感应中只有微小作用，通过IL-1受体I（IL-1R）的IL-1α信号传递是SIR所必需的。详细内容刊登于7月17日《Nature Medicine》。

研究人员首先研制TLRs敲除小鼠模型，发现TLR2/TLR4双敲除小鼠在接受坏死细胞注射后，SIR感应只有略微下降。之前的研究结果显示，高迁移率族蛋白B-1(high mobility group box 1 protein，Hmbg1)细胞因子信号通过TLR2/TLR4引发炎症反应，但Chen等发现，Hmbg1^-/-坏死细胞仍诱导SIR。这些说明Hgmb1和TLR2/TLR4在SIR中只发挥很小部分作用。相反，Myd88^-/-小鼠的SIR明显下降。研究人员由此怀疑，是否有两种Myd88依赖性受体，IL-1R和IL-18R，可以协助炎症反应。结果IL-1R^-/-小鼠的嗜中性粒细胞对坏死细胞的反应下降了87％，而IL-18R^-/-小鼠不存在此现象，说明IL-1可能是SIR的一种重要调节者。

的确，注射抗IL-1α的抗体会终止嗜中性粒细胞向坏死细胞的聚集。体外分析结果显示，死细胞刺激巨噬细胞——坏死的主要感受器——产生IL-1α.。最终，当用化学法诱导肝脏细胞死亡时，IL-1R^-/-小鼠嗜中性粒细胞入侵程度明显下降，野生型小鼠无此现象。这些确立了IL-1α及其受体在SIR中的主要作用。

下一步研究是鉴定角质细胞诱导因子(Keratinocyte chemoattractant，KC)或者巨噬细胞炎症蛋白2（macrophage inflammatory protein-2 ，MIP-2）嗜中性粒诱导因子是否介导嗜中性粒细胞向坏死区域的聚集。因为在缺血条件下，SIR在诱导心脏、肺和肝等的损毁过程中发挥主要作用，Chen等的结果为通过阻断IL-1α－IL-1R信号传递途径而限制SIR的生理学后果提供了新的希望。（生物通 小粥）

原文：
Chen, C.-J. et al.
Identification of a key pathway required for the sterile inflammatory response triggered by dying cells
Nature Medicine 13, 851-856 (2007).
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细胞坏死和凋亡
坏死是活体内范围不等的局部细胞死亡，死亡细胞的质膜（细胞膜、细胞器膜等）崩解、组织自溶（坏死细胞被自身的溶酶体消化），并引发急性炎症反应。

凋亡是活体内单个细胞或小团细胞的死亡，死亡细胞的质膜（细胞膜、细胞器膜等）不破裂、不发生死亡细胞的自溶，也不引发急性炎症反应。凋亡的发生与基因调节有关。