Cell：耶鲁激酶研究获重大进展

　　

生物通报道：在7月27日的Cell杂志上，耶鲁医学院的研究人员描述的一种与癌症有关的高分辨率的受体分子图像为研发新一代抗癌药物提供了一个清晰的靶标。

 

研究人员期望这种新型的药物可以用于治疗对癌症药物Gleevec（治疗白血病等的抗癌药物）和Sutent（晚期/转移性肾细胞癌的一线治疗药物）产生抗性的胃肠道间质瘤(gastrointestinal stromal tumor, GIST)。尽管这些药物靶向的受体与Gleevec和Sutent一样，但是它们的作用机制不同并因此能够用于治疗对Gleevec和Sutent治疗产生抗性的患者。

 

这项研究的负责人Joseph Schlessinger教授惊讶地发现它们被激活时的作用比研究人员预想的要更简单和“优雅”。该论文首次给出了受体酪氨酸激酶（RTK）Kit在活化前后的原子水平的图像。

 

人类有59种RTK蛋白质，它们在控制不同的正常细胞过程以及若干种癌症中起到关键作用。

 

Schlessinger解释说，许多RTK酶都利用这种新发现的RTK活化机制来激活。而且，这些结构意外地为开发治疗癌症和其他与RTK有关疾病的药物提供了新的机遇。

 

这项发现是多年来对蛋白质表达、生物化学和生物物理学研究、X线结晶研究的成果。这种受体酪氨酸激酶Kit和它的天然配基干细胞因子在正常的细胞产生、肠道功能、色素沉着和繁殖过程中起到重要作用。丧失了这种功能的人类个体，其胸部和腹部皮肤会变色、头发变白、耳聋和便秘。但是，导致Kit过渡活跃的突变则与一系列人类癌症有关，其中包括肠胃间质瘤和几种类型的白血病。

 

结构分析清楚地显示，当干细胞因子将两种Kit分子集合起来时，会发生构型变化，从而导致分子的大幅度重排。接下来，研究人员将会尝试确定出能够插入Kit分子的药物，以使它们能够结合起来并被活化。

RTKs是最大的一类酶联受体, 它既是受体,又是酶,  能够同配体结合,并将靶蛋白的酪氨酸残基磷酸化。所有的RTKs都是由三个部分组成的:含有配体结合位点的细胞外结构域、单次跨膜的疏水α螺旋区、含有酪氨酸蛋白激酶(RTK)活性的细胞内结构域。已发现50多种不同的RTKs,主要的几种类型包括:  表皮生长因子受体; 血小板生长因子受体和巨噬细胞集落刺激生长因子 ；胰岛素和胰岛素样生长因子-1 (insulin and insulin-like growth factor-1, IGF-1) 受体; 神经生长因子(nerve growth factor, NGF) 受体;  成纤维细胞生长因子(fibroblast growth factor, FGF) 受体;  血管内皮生长因子(vascularendothelial growth factor, VEGF)受体和肝细胞生长因子受体等。 

 

受体酪氨酸激酶在没有同信号分子结合时是以单体存在的，并且没有活性;一旦有信号分子与受体的细胞外结构域结合，两个单体受体分子在膜上形成二聚体，两个受体的细胞内结构域的尾部相互接触，激活它们的蛋白激酶的功能，结果使尾部的酪氨酸残基磷酸化。磷酸化导致受体细胞内结构域的尾部装配成一个信号复合物。刚刚磷酸化的酪氨酸部位立即成为细胞内信号蛋白的结合位点，可能有10～20种不同的细胞内信号蛋白同受体尾部磷酸化部位结合后被激活。信号复合物通过几种不同的信号转导途径,扩大信息，激活细胞内一系列的生化反应；或者将不同的信息综合起来引起细胞的综合性应答。

 

过去对GIST不认识，难以确切统计发病情况。近年估计年发病率为1～2/10万人口，美国年新发6 500例，中国至少应超过此数目。在二十世纪60到80年代，科研人员发现了来自胃肠道间质来源的梭形及上皮样细胞肿瘤，被认为是平滑肌肿瘤或平滑肌母细胞瘤， WHO分类列为上皮样平滑肌肉瘤。至80年代免疫组织化学技术开展以后，发现免疫表型desimin多为阴性，smooth muscle actin(SMA)阴性或灶性阳性，S-100蛋白常为阴性或局部弱阳性。电子显微镜发现不显示典型的肌性和神经性的特点。1983年Mazur和Clark研究确定以胃肠道间质瘤（GIST）命名这类肿瘤。1993年将CD34做为GIST相对特异的免疫组化标记物。1998年Hirota发现GIST c-kit基因功能获得突变。KIT蛋白产物（CD117）是GIST的高特异性的标记物。这些研究成果对确切判定GIST临床诊断有十分重要价值。（生物通雪花）