中山大学最新《Blood》文章解析细胞因子新发现

　　生物通报道：来自中山大学有害生物控制与资源利用国家重点实验室（State Key Laboratory of Biocontrol，原生物防治国家重点实验室），基因工程教育部重点实验室（Key Laboratory of Gene Engineering of the Ministry of Education），华南肿瘤学国家重点实验室（State Key Laboratory of Oncology in Southern China）的研究人员针对肿瘤微环境（microenvironment）如何指导巨噬细胞的机制获得了重要进展，他们发现肿瘤细胞中的可溶性因子（比如透明质酸）可以诱导巨噬细胞的形成。这对于进一步了解巨噬细胞作用机制意义重大，这一研究成果公布在《Blood》杂志上。

领导这一研究的是中山大学郑利民教授，其一直从事于调控人免疫细胞信号通路的研究，在国际期刊发表论文20篇，总影响因子100余点。目前，主要以人抗原递呈细胞为模型，研究肿瘤逃逸免疫监控的机制和调控人体抗肿瘤免疫应答的关键信号位点，为研制新型防治肿瘤的疫苗和临床药物提供分子水平的基础。同时该模型也可作为观察各种药物对人体免疫功能影响的技术平台。

原文摘要：
Blood, 15 July 2007, Vol. 110, No. 2, pp. 587-595.
Prepublished online as a Blood First Edition Paper on March 29, 2007; DOI 10.1182/blood-2007-01-068031.
Tumor-derived hyaluronan induces formation of immunosuppressive macrophages through transient early activation of monocytes  [Abstract]

巨噬细胞（Macrophages，M）系统又称网状内皮系统，是人体内具有吞噬功能的各种细胞的总称，骨髓和脾脏内的网状细胞，肝内的星状细胞，肾上腺和脑垂体内的内皮细胞，肺内的法细胞，血液中的单核细胞，脑、脊髓中的小胶质细胞等等，都是巨噬细胞，具有吞噬功能。它们对入侵体的细菌、异物以及体内衰老、死亡的细胞和组织中的碎片进行吞噬、消化，以增强人体的防御功能。

这种细胞能吞噬和处理体内的死亡细胞的，让科学们感兴趣的是，巨噬细胞是如何知道一个细胞是否已经发生了死亡，进而对其发挥吞噬作用的呢？因为如果不能精确地做到这一点，那么巨噬细胞很有可能对健康的细胞也发动攻击，继而造成机体损伤。而且细胞死亡又与肿瘤生长息息相关，因此巨噬细胞与肿瘤的关系受到科学家们的密切关注。

研究发现许多固相肿瘤中的巨噬细胞都呈现出一种明显的免疫抑制表型（immunosuppressive phenotype），但是肿瘤微环境（microenvironment）如何指导巨噬细胞的机制至今并不清楚。

在这篇文章中，研究人员发现来自几种肿瘤细胞系的培养上清（culture supernatants，TSNs）可以驱动单核细胞变成免疫抑制的巨噬细胞：通过动力学实验证明，在与这些TSNs接触之后，单核细胞立刻就发生了瞬时炎症前反应（transient proinflammatory responses），之后即对后发性刺激变得refractory。其它不能引起这些暂时预激活（preactivation）的TSNs并不会改变巨噬细胞的极性（polarization）。

在此基础上，研究人员在人类肿瘤样品的不同区域观察了单核细胞/巨噬细胞，结果发现这些细胞呈现出不同的激活模式。而且研究人员也发现透明质酸（Hyaluronan）片段构成一个common factor，由诱导免疫抑制巨噬细胞形成的不同肿瘤产生，另外肿瘤细胞中透明质酸合成酶2（hyaluronan synthase-2）也与细胞产生巨噬细胞功能紊乱的能力相关。

这些结果表明肿瘤细胞中的可溶性因子，包括透明质酸片段在内，共同导致巨噬细胞的正常发育，并补充一个肿瘤的不同微环境niches中血液单核细胞。因此恶性细胞可以避免巨噬细胞潜在的危险性，并且获得肿瘤增殖的有利条件。
（生物通：张迪）

附：
郑利民

1984年毕业于上海医科大学后在附属华山医院任临床医生，94年获荷兰莱顿（Leiden）大学细胞生物和免疫学博士学位，1999年获瑞典国家研究院人才基金（助理教授）资助而在瑞典林雪平大学建立了独立的实验室。2002年被聘为中山大学教授，博士导师。现任中山大学生命科学院生物化学系主任，肿瘤医院兼职教授。2004年获国家杰出青年基金，并担任"973计划"课题组组长。

郑利民近十余年来一直从事于调控人免疫细胞信号通路的研究，在国际期刊发表论文20篇，总影响因子100余点。目前，主要以人抗原递呈细胞为模型，研究肿瘤逃逸免疫监控的机制和调控人体抗肿瘤免疫应答的关键信号位点，为研制新型防治肿瘤的疫苗和临床药物提供分子水平的基础。同时该模型也可作为观察各种药物对人体免疫功能影响的技术平台。

个人简历：
姓名: 郑利民 性别: 男 出生日期: 1964年10月 籍贯: 浙江省
工 作 地 址: 广州中山大学生命科学学院 生物化学系 （邮编：510275）
电 话: 020-84037109 (家); 020-84112163 (办 公 室); 135 3384 9550 
传 真: 020-84112169 E-mail: [e-mail]

目 前 位 置: 中山大学生命科学院 生物化学系 主任；中山大学附属肿瘤医院 教授 

研究方向: 1. 肿瘤免疫逃逸机制（以人巨噬细胞为模型）；
2. 细胞凋亡的信号通路及凋亡对人体免疫功能的影响。

学 历:
1979.9-1984.7 上海医科大学临床医学系，于1984年7月获医学学士学位。
1985.9-1988.6 上海医科大学研究生院及华山医院，88年6月获医学硕士学位。
1990.1-1994.11荷兰莱顿(Leiden)大学医学院附属医院感染科博士生，
1994年11月通过博士论文答辩，获免疫学和细胞生物博士学位。
工作经历: 
1984.9-1990.1 上海医科大学附属华山医院住院医生和总住院医生。
1990.1-1994.11 荷兰莱顿 (Leiden) 大学医学院附属医院感染科博士生。
1994.11-1996.6 瑞典林雪平（Linkoping）大学医学院细胞生物系博士后。
1996.7-1998.12 瑞典隆德（Lund）大学附属马尔墨总医院博士后。
1999.1-2002.8 瑞典林雪平大学助理教授(由瑞典国家医学基金会聘任)。
2002年9月起 广州中山大学生命科学学院教授，博士导师；中山大学附属肿瘤医院兼职教授。

部分论文目录：
1. L Zheng, PH Nibbering, and R van Furth. 1992. Cytosolic free calcium is required for the IgG-stimulated intracellular killing of Staphylococcus aureus by human monocytes. Infection and Immunity 60:3092-3097. 
2. L Zheng, PH Nibbering, and R van Furth. 1993. Stimulation of the intracellular killing of Staphylococcus aureus by human monocytes mediated by FcγR I and II. European Journal of Immunology 23:2826-2833. 
3. L Zheng, PH Nibbering, TPL Zomerdijk, and R van Furth. 1994 Protein tyrosine kinase activity is essential for the FcγR-stimulated intracellular killing of staphylococcus aureus by human monocytes. Infection and Immunity 62:4296-4303. 
4. L Zheng, TPL Zomerdijk, C Aarnoudse, R van Furth, and PH Nibbering. 1995. Role of protein kinase C isozymes in Fcγ receptor-mediated intracellular killing of S. aureus by human monocytes. The Journal of Immunology 155:776-784. 
5. C Hellberg, L Molony, L Zheng, and T Andersson. 1996. Ca2+ signaling mechanisms of the β2-integrin on neutrophils: involvement of phospholipase Cγ2 and Ins(1,4,5)P3. Biochemical Journal 317:403-409. 
6. E Gronroos, T Andersson, A Schippert, L Zheng, and A Sjolander. 1996. Leukotriene- D4-induced mobilisation of intracellular Ca2+ in epithelial cells is critically dependent on activation of small GTP-binding protein Rho. Biochemical Journal 316:239-245 
7. L Zheng, A Sjolander, J Eckerdal, and T Andersson. 1996. Antibody-induced engagement of β2-integrins in adherent human neutrophils triggers p21ras-activation through tyrosine phosphorylation of the protooncogene product Vav. Proceedings of the National Academy of Sciences of USA 93:8431-8436. 
8. L Zheng, J Eckerdal, I Dimitrijevic, and T Andersson. 1997. Chemotactic peptide-induced activation of Ras in neutrophils is associated with inhibition of p120-GAP activities. The Journal of Biological Chemistry 272:23448-23454. 
9. L Zheng, TPL Zomerdijk, MF Geerstma, R van Furth, and PH Nibbering. 1999. Arachidonic acid, but not its metabolites, mediates the FcγR-stimulated intracellular killing of bacteria by human monocytes. Immunology 96:90-97. 
10. N Perskvist, L Zheng, and O Stendahl. 2000. Activation of human neutrophils by mycobacteria tuberculosis H37Ra involves PLCγ2, Shc adaptor protein and p38 MAPK. The Journal of Immunology 164:959-965.
11. L Axelsson, C Hellberg, F Melander, D Smith, L Zheng, and T Andersson. 2000. Clustering of β2 integrins on human neutrophils activates dual signaling pathways to PtdIns 3-kinase. Experimental Cell Research 256:257-263. 
12. M Forsberg, R Lofgren, L Zheng, and O Stendahl. 2001. TNFa promotes the CR3-mediated respiratory burst in neutrophil by activating p38 MAPK. Immunology 103:465-472 
13. MA Kristensson, MI Porn-Ares, S Grethe, D Smith, L Zheng, and T Andersson. 2002. p38 mitogen-activated protein kinase and PI 3-kinase activities have opposite effects on human neutrophil apoptosis. FASEB Journal. 16:129-131
14. N Perskvist, M Long, O Stendahl and L Zheng. 2002. Mycobacteria tuberculosis promotes apoptosis of human neutrophils by activation of caspase-3 and alteration of Bax/Bcl-xl expression through oxygen-dependent pathways. The Journal of Immunology 168:6358-6365.
15. F Tafazoli, K-E, Magnusson, and L Zheng. 2003. Disruption of epithelial barrier integrity by Salmonella typhimurium requires geranylgeranylated proteins. Infection and Immunity.71:872-881
16. M Forsberg, R Blomgran, M Lerm, E Sarndahl, SM Sebti, A Hamilton, O Stendahl and L Zheng. 2003. Different effect of invasion by and phagocytosis of Salmonella typhimurium on apoptosis in human macrophages-potential role of Rho GTPases and Akt. The Journal of Leukocyte Biology. 74: 620-629
17. M Forsberg, P Druid, L Zheng, O Stendahl and E Sarndahl. 2003. Activation of Rac and Cdc42 upon Fc and complement receptor engagement in human neutrophils. The Journal of Leukocyte Biology. 74: 611-619
18. R Blomgran, L Zheng, and O Stendahl. 2004. Type-1 fimbriated Escherichia coli promote neutrophil apoptosis through an oxygen dependent pathway. Infection and Immunity. 72: 4570-4578
19. L Zheng, M He, M Long, R. Bloomgran, and O Stendahl. 2004. Pathogen-induced apoptotic neutrophils express heat shock proteins and elicit activation of human macrophages. The Journal of Immunology. 173:6319-6326 （中大为第一署名单位）