基因和受体靶向联合疗法穿过血脑屏障

　　

生物通报道：利用基因治疗和受体靶向的联合疗法，研究人员成功使蛋白穿过血脑屏障（Blood-brain barrier）到达中枢神经系统，解决了向患病脑组织递送药物的难题。详细内容刊登于本周《PNAS》。

实验过程中，研究人员向成熟小鼠的大脑递送glucocerebrosidase（葡糖脑苷脂酶）。在人类，缺乏此酶会导致Gaucher病——一种致命性遗传病，患者经常神经退化。

血脑屏障由脑血管内皮细胞紧密排列而成，只允许少数几个重要的化学物质进入大脑，这为治疗阿尔茨海莫氏症、Gaucher病等神经系统疾病带来困难，现有的药物递送技术如脑部注射、灌输和纳米颗粒，也只能将少量的蛋白送入大脑。文章第一作者、加州大学圣地亚哥分校Brian Spencer说，这些方法都不能持之以恒地向中枢神经系统递送治疗性蛋白。

为了帮助glucocerebrosidase穿过血脑屏障，Spencer与索尔克研究所Inder Verma合作，利用低密度脂蛋白（LDL）受体有穿过apolipoprotein B等大分子（跨血脑屏障）的特点，将glucocerebrosidase分子和LDL受体的apolipoprotein B结合区域连接起来，期待LDL受体能够帮助glucocerebrosidase进入大脑。

接下来，研究人员向大脑提供连续不断的遗传手段修饰过的重组glucocerebrosidase分子。利用慢病毒载体向成年小鼠递送重组基因，使基因在小鼠的肝和脾中高效表达。两周后，肝、脾和脑组织中都有此glucocerebrosidase的身影。辅助实验证实，此酶达到了治疗剂量。

尽管从研究观点来看这个结果令人激动，但一些专家担心Spencer和Verma的方法没有直接临床价值。Victor Shashoua（有一种使治疗阿尔茨海莫氏症的药物穿过血脑屏障的的特技术）指出小鼠脑工作机制不等同于人脑工作机制，比如阿尔茨海莫氏症疫苗Aβ，在小鼠中有效，但在人类II期临床阶段引发不利的免疫反应。Spencer和Verma的工作“是证实脑细胞中特异受体的地点以及哪些肽段可以通过这些位点的巧妙工具，但对治疗人类疾病真有效吗？”

“（Spencer和Verma的）方法很诱人——使肌体产生自身药物，利用受体靶向进行传递，”某利用受体靶向性将药物传递到中枢神经系统的荷兰公司研究人员说，“但利用基因疗法向大脑递送重组蛋白在这点上也许没有临床可行性。”

Begley提出了一个折中办法：取代基因疗法，研究人员可以事先从细胞表达系统获得重组蛋白，然后向Gaucher患者递送药物，如常规的酶补偿法治疗疾病。“简而言之，这可能为将酶送入大脑提供了一个有效途径。”（生物通记者 小粥）

B.J. Spencer and I.M. Verma, "Targeted delivery of proteins across the blood-brain barrier," PNAS April 24, 2007.