支架蛋白与信号转导研究新发现（图）

　　

生物通报道：支架蛋白（scaffold protein ）Dlgh1结合T细胞受体信号，激活p38丝氨酸/苏氨酸激酶

T细胞受体（T-cell receptors ，TCRs）被抗原刺激后，激活多种细胞信号转导途径，影响T细胞介导的适应性免疫反应。那么，一种公有的信号如TCR刺激，是怎样活化几种离散的信号网络、促进截然不同的细胞反应的？ 美国加州大学洛杉矶分校研究人员M Carrie Miceli与其同事发现，TCR信号引起膜相关鸟苷酸激酶(membrane associated guanylate kinase，MAGUK)支架蛋白Dlgh1结合并活化p38丝氨酸/苏氨酸激酶，进而特异性激活NFAT-介导的转录。文章刊登于06年12月《Nature Immunology》杂志。

                       图：T细胞中p38的活化

一般途径活化MAPK激酶isoform的MKK3、MKK4和MKK6，继而磷酸化、激活p38。TCR介导的途径需要支架蛋白Dlgh1，Dlgh1“集合”一个信号模块通过磷酸化（红色箭头）p38，活化有选择性的p38。

TCR刺激促使接头蛋白（adaptor）、支架蛋白（Dlgh1等）、激酶（Zap70 、Lck等）、磷脂酶和小GTPases聚集在一起，形成“signalosomes”复合体，调节T细胞对抗原的反应。P38是一个研究相对透彻的TCR介导的免疫反应的效应器，有研究显示Lck和Zap70所介导的p38磷酸化与TCR刺激后P38活化有关。Miceli等在被激活的T细胞中发现与Dlgh1相结合的磷酸化形式的p38。在被激活的T细胞中，用RNAi沉默Dlgh1，导致p38磷酸化水平下降，但Erk和Jnk的磷酸化不受影响，NK-κB活性和钙释放也不受影响，说明Dlgh1特异将TCR信号和p38活化联系起来的。

那么这种p38活化的生理学作用是什么？受抗原刺激的T细胞如果过表达Dlgh1，导致T细胞转录因子NFAT活性上升，但NK-κB的活性不受影响；药物抑制P38会削弱TCR诱导的NFAT转录活性；Dlgh1与p38的结合域发生突变，NFAT的磷酸化和活性消失。这些进一步说明Dlgh1与TCR信号合作，对p38进行磷酸化进而激活NFAT。根据这些数据，文章作者提出了一个模型：Dlgh1如同一个支架，将TCR与Lck、Zap70和p38结合在一起，导致p38活化，NFAT介导的转录和T细胞反应。

MAGUK支架蛋白家族的另一位成员CARMA1，与Jnk的选择性活化作用和NK-κB对TCR刺激的反应有关。很明显，这些支架蛋白与相关激酶和磷脂酶一起，在TCR刺激引起的生理学变化中扮演重要角色。（生物通记者 小粥）

参考：
June L. Round, Lisa A. Humphries, Tamar Tomassian, Paul Mittelstadt, Min Zhang & M. Carrie Miceli.
Scaffold protein Dlgh1 coordinates alternative p38 kinase activation, directing T cell receptor signals toward NFAT but not NF-κB transcription factors
Nature Immunology 8, 154 - 161 (2007)
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Mercedes Rincón & Roger J. Davis.
Choreography of MAGUKs during T cell activation
Nature Immunology 8, 126 - 127 (2007)
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