北大****《自然》子刊文章解析钾离子通道新突破

　　

生物通报道：来自北京大学医学部蛋白科学中心神经科学教育部重点实验室（Key Laboratory for Neuroscience of the Ministry of Education），北京生命科学研究所NIBS，以及美国康奈尔大学的研究人员报道了人类Kv4.3 N-terminus和KChIP1复合物的晶体结构，解开了这两者相互作用的分子机制之谜，是钾离子通道的结构与功能研究的新突破。这一研究成果公布在Nature子刊《Nature-Neuroscience》杂志上。

文章的通讯作者为NIBS的柴继杰博士和北京大学****王克威教授，文章第一作者为王华易（Huayi Wang，音译），严言（Yan Yan，音译）。

原文摘要：
Nature Neuroscience - 10, 32 - 39 (2006) 
Published online: 24 December 2006; | doi:10.1038/nn1822 
Structural basis for modulation of Kv4 K+ channels by auxiliary KChIP subunits
[Abstract]

离子通道(ion channel)是细胞膜上的一类特殊亲水性蛋白质微孔道，由于离子通道的功能、结构异常与许多疾病的发生和发展有关，因此离子通道的相关研究已成为了各国科学家们研究的重点之一。钾离子通道是细胞膜上重要的离子通道，是离子进出细胞的必经之路，对于细胞功能的调节具有十分重要的作用，而且由于其功能异常会引起多种神经精神疾病，因此钾离子通道的结构与功能研究也是目前分子神经生物学的前沿热点。

钾离子通道由辅助亚基和孔道形成亚基（α-亚基）组成。辅助亚基可调节α-亚基的表达、分布、通道开放-关闭的动力学及药理学特性等，但辅助亚基KCHIP与Kv4钾通道相互作用的分子机理和结构基础一直不清楚。在这篇文章中，研究人员得到了Kv4.3 N-terminus与KChIP1的复合晶体结构（分辨率为3.2-Å），并从中发现这一复合物独特的一种钳状活性位点（clamping action），在这个位点中一个单KChIP1分子可以夹紧相邻的两个Kv4N-末端，形成一个八核苷酸序列（octamer）。而且Kv4.3 N端最外侧多肽被KChIP1表面的一延伸沟绑定，而这一沟槽是KChIP1调控Kv4.3不可或缺的结构，同时KChIP1分子也结合在临近的T1位点，稳定Kv4.3四聚体通道。

这是首次观测到了KCHIP辅助亚基在分子和原子水平调节Kv4钾通道功能的结构基础，为进一步研究钾离子通道以及相关的药物设计提供了重要的资料。
（生物通：万纹）

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" class="viewimg"附：
王克威，北京大学医学部****特聘教授。

　　个人简介 

　　1988 年毕业于北京医科大学并获神经生理学博士学位。 1988 至 1997 年留学英国和美国。 1997 至 2005 年任职于美国惠氏制药公司神经科学研发部的高级和首席研究员。现任北京大学医学部神经生物学教育部“长江”特聘教授。 

　　在剑桥大学作博士后期间，他主要从事 gramicidin 阳离子通道及 KATP 钾通道的生物物理方面的研究。应用膜片钳等电生理实验手段，记录强度不同和变化的低频磁场对整合到人工脂膜上的 gramicidin 通道及细胞膜 K  ATP 钾通道生物物理功能的影响。旨在回答当时公众迫切关心的健康问题，即城市高压线产生的低频磁场能否引起周围居住的儿童发生白血病并进而寻找实验证据。其研究结果分别发表在 Biophys J 和 BBA 等杂志上。 王克威 博士在耶鲁大学的学术研究，主要集中在与心脏电活动及心律密切相关的电压门控钾通道，如 KvLQT1/minK 和 hERG 。这些通道的点突变造成人的心律失常。研究这些野生型及突变型钾通道的生物学功能，测定和分析表达在蛙卵细胞通道电流的生物物理学特性、亚基组成，以阐明它们的结构与功能的关系。该研究对了解电压门控钾通道的心脏生理学功能及其病生理作用有极重要的理论意义和药理学应用价值。其中的主要原创性成果分别发表在 1995 年和 1996 年的 NEURON 杂志，以及 1997 的 NATURE 等杂志上。在此期间，对结构新颖的双孔钾通道的功能也进行了开创性研究。  

　　在加盟惠氏制药工作的 8 年期间， 王克威 博士主要从事神经疾病，如癫痫 , 神经病理性痛、老年性痴呆及精神分裂症等疾病的新药研发，以及离子通道的结构与功能的基础研究。运用细胞膜片钳电生理手段并结合分子生物学，生物化学及 X- 线晶体衍射技术，他主持领导的研究首次揭示了快速失活型电压门控 Kv4 钾离子通道与其β - 亚单位 KCHIP1 相互作用的功能结合位点。研究还发现细胞钙离子与 Kv1.1/ β钾通道的功能相互耦联，并对该通道的快速失活电流有直接的调节作用。这些原创性成果分别发表在 2004 的 NERUON 和 PNAS 杂志上。在惠氏期间，他还起始并主持研发治疗神经系统疾病创新药物的课题与团队，同时建立和发展了多种适合离子通道高通量药物筛选的新方法。  

　　王克威博士长期的研究目标和兴趣集中在电压门控 K  + 通道的结构与其神经生物学功能。以电生理的功能手段并结合 X- 线晶体结构为发展核心，他希望在这片沃土上为中国神经科学队伍增建一支与世界顶尖实验室共存的离子通道研究的创新团队。同时联手于生物技术产业，努力将基础研究成果应用于研发治疗神经系统疾病的新药，推动以创新药研发为核心的中国制药工业的形成，并为之做出贡献。

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" class="viewimg"柴继杰 博士，研究员 
E-mail：[e-mail] 

教育经历
1987年 大连轻工业学院化学工程系学士 

1997年 中国协和医科大学药物分析学博士 


工作经历
2004 中国北京生命科学研究所工作
1999 美国普林斯顿大学分子生物学系做博士后
1997-1999 中国科学院生物物理研究所做博士后

研究概述： 
本实验室关注并研究在生物学及药学应用中的重要大分子的结构与功能。主要通过蛋白晶体衍射的方法及一些生物、生化方面的手段阐述这些生物大分子在结构和功能上的联系。我们并不局限于已建立的研究框架，拟与北京生命科学研究所的其他研究小组合作，在今后的工作中开展一些联合研究项目。 

一个正进行的研究方向将关注专职吞噬细胞（professional phagocytes）对调亡细胞的识别途径。近十年来大量的工作已对调亡调控的机制做了详尽的研究。相对的，在细胞调亡后如何去除调亡的细胞残体的问题并没得到关注。（此问题并不是不重要）如果在此环节出现问题将造成炎症反应的异常持续和自身免疫的出现。在吞噬细胞消除调亡的细胞体的过程中，第一步反应是调亡的细胞体和处于调亡过程中的细胞表面出现如磷脂酰丝氨酸（PS）等可被各种吞噬细胞上的受体识别的发出“eat-me”信号的信号分子。近年来的研究发现这一识别过程并不仅仅是此类信号分子与吞噬细胞受体的简单结合。实际上，一类可被其他吞噬细胞的受体识别的桥联分子（bridging molecule）如Annexin I（Anx I）也参与了识别过程。除此，我们还将对“don’t-eat-me”信号的识别机制及溶血磷脂酰胆碱（LPC）等“find-me”信号的产生和调控机制进行研究。前者存于正常细胞，保证这些非调亡的细胞不被错误吞噬；后者为调亡细胞所产生。

是本实验室的另一个研究目标是吞噬细胞识别和吞噬调亡细胞的信号调控的分子机制。前人在线虫（C. elegans）的遗传学筛选工作中发现七个基因产物分别隶属于两条功能上冗余的信号转导系统参与了清除调亡细胞体过程。其中一条信号系统为CED-2/ced-5/CED-12/CED10，这条信号系统保守的存于哺乳类中，其同源信号系统为CrkII/Dock180/ELMO/RAC，我门将从蛋白三维结构的尺度研究这条信号系统的活化和调控机制。