海外华人联手发《Cell》文章：蛋白激酶途径抑癌新作用

生物通报道：Scripps 研究所研究人员最近发现，ras信号级联反应被激活后可以抑制肿瘤生长。研究小组带头人为孙裴青（Peiqing Sun，音译）副教授和Jiahuai Han（韩家淮）教授，研究结果刊登于1月26日《Cell》杂志。

　　

生物通报道：Scripps 研究所研究人员最近发现，ras信号级联反应被激活后可以抑制肿瘤生长。研究小组带头人为孙裴青（Peiqing Sun，音译）副教授和Jiahuai Han（韩家淮，附个人简历）教授，研究结果刊登于1月26日《Cell》杂志。

ras信号级联反应介导一种抗肿瘤反应——衰老（senescence，或cellular aging）。研究人员在皮肤癌和淋巴瘤的体外人类培养细胞和啮齿类动物模型进行的实验中，鉴别出这种抗肿瘤反应中的一种重要元素——p38调节/激活蛋白激酶（p38-regulated/activated protein kinase ，PRAK)。先前很少有关于PRAK的生理学功能的报道。

人体有许多预防肿瘤的内在机制。一种是细胞凋亡（apoptosis），另一种便是衰老。衰老是近期发现的肿瘤限制反应，正常细胞衰老后会永久停止分裂。

孙等致力于研究介导ras诱导衰老（ras-induced premature senescence ）的信号级联反应（ras是一种癌基因，突变后激活，通过转换无限制的生长信号引发癌症）。在培养的人类细胞中，孙发现p38丝分裂原活化蛋白（p38 mitogen-activated protein，MAP）激酶是ras诱导培养细胞衰老所必需的。“发现这些后，我们希望观察p38下游事件，研究这种MAP激酶介导衰老的确切机制。”于是，孙开始寻找p38的下游底物。

       

图1 孙裴青 （右）和韩家淮（左）       图2 细胞衰老（蓝色）抑制了皮肤癌生长

孙很快与p38研究专家韩家淮取得联系。1994年，韩家淮克隆出p38基因，那时起，韩所在的研究小组关注PRAK等p38下游蛋白激酶，发现PRAK可以被多种途径激活。韩等研制出PRAK敲除小鼠，发现这些小鼠对压力反应正常，说明PRAK基因不是压力途径的必需元件。

孙与韩联手研究PRAK在衰老和肿瘤抑制中的作用。研究小组发现体外条件下，PRAK是ras诱导健康小鼠细胞凋亡所必需的。

另一项人类细胞实验中，他们在观察PRAK缺失，衰老是否有不同。研究人员将双链RNA引入健康人类纤维原细胞，抑制PRAK表达，然后激活这些细胞的ras癌基因。结果与在小鼠细胞中见到的相同。人类细胞PRAK被激活后，不能进入衰老途径。孙说：“这些实验告诉我们，不论人类细胞还是小鼠细胞，PRAK都是介导ras诱导的衰老反应所必需的一种重要元件。”

体内条件下，PRAK在ras诱导的衰老反应中是否发挥重要作用，PRAK敲除小鼠中ras诱导的肿瘤发生过程是否有不同？一组PRAK敲除小鼠（实验组）和一组正常小鼠（对照组）接受DMBA（废弃中常见的环境污染物，可诱导ras突变，导致皮肤癌）处理。研究人员检测这些小鼠皮肤癌形成的范围，以及肿瘤形成后，肿瘤中细胞衰老的程度。

结果令人激动，PRAK基因敲除小鼠与野生型小鼠相比，更容易在DMBA的诱导下发展出皮肤癌，提示PRAK基因抑制肿瘤形成。DMBA诱导野生型小鼠的细胞衰老，但基因敲除小鼠的肿瘤中没有衰老细胞。基因敲除小鼠抵抗ras诱导的衰老，倾向于形成肿瘤。由此看来，PRAK和PRAK介导的衰老反应在体内有抑制肿瘤的功能。基因敲除小鼠，因为衰老途径（抗肿瘤的自身反应机制）发生缺陷，更易形成肿瘤。除了皮肤癌，PRAK基因丢失，小鼠患淋巴瘤的风险也加大，说明PRAK有抑制多种肿瘤形成的作用。（生物通记者 小粥）

附：韩家淮简介

   

北京大学校友。 1981 － 1988 年就读于北大生物系生化专业。 1988 赴美。 1990 年在欧洲获得博士学位。现为美国 Scripps 研究所教授。美国 Scripps 研究所是世界最著名的研究所之一。早在 1995 年，韩博士就发现了 p38 激酶，随后证明了 p38 激酶通路，因而成为国际上公认的 p38MAPK 信号通路的发现者。近十年来，他在 Cell, Nature, Science 等一系列杂志上发表了上百篇文章。其研究发现在国际杂志上的引用率高达 8000 点以上，在生命科学研究的许多领域都有着重要影响。现为厦门大学生命科学学院****特聘教授。聘任岗位：生物化学与分子生物学。博士生导师。

　　1990.10-1992.3 得克萨斯大学西南医学中心博士后
　　1992.4-2001.11 美国 Scripps 研究所副教授
　　2001.11 至今，厦门大学生命科学学院特聘教授

　　研究领域 (Research Area)

　　以 L929和MCF-7细胞株为对象，采用逆转录病毒载体随机插入基因失活的方法，通过TNF筛选获得TNF抗性细胞株，从而得到与TNF诱导细胞凋亡相关的功能基因.分析这些基因在细胞凋亡通路的作用。

　　研究表明，人肿瘤内皮细胞的放射线抗性可能是由放射线激活促进内皮细胞成活的 PI3K－Akt和MEK1/2-Erk1/2信号转导通路所致。我们将使用RNAi方法和人内皮细胞特异性靶向的腺病毒载体，抑制MEK1 和 PI3K的表达，从而提高放射线疗法的疗效。