北大生科院****PLoS文章获得疾病分子机理新突破

　　

生物通综合：来自北京大学生命科学学院第三医院血管医学研究所分子心血管学教育部重点实验室（Ministry of Education Key Lab of Molecular Cardiovascular Sciences），生物膜与膜生物工程国家重点实验室（State Key Lab of Biomembrane and Membrane Biotechnology）的研究人员利用心衰动物模型开展了心衰早期发病的分子病理机制研究，首次发现细胞膜钙离子通道与肌质网Ryanodine 受体的耦联效率在心肌肥厚发生早期、细胞收缩功能尚无变化的时候就已经发生了衰退，这为心衰病理发生提供了重要分子机制。这一研究成果公布在《PLoS Biology》杂志上。

领导这一研究的是北京大学生命科学学院“****”王世强教授与北京大学第三医院张幼怡研究员。

原文摘要：
PLoS Biol 5(2): e21 Xu M, Zhou P, Xu SM, Liu Y, Feng X, et al. (2007) 
Intermolecular Failure of L-type Ca²⁺ Channel and Ryanodine Receptor Signaling in Hypertrophy. 
[Abstract]

心衰是威胁人类生命的重大疾病之一，病人最终因心肌收缩能力不足而死亡。心衰往往由心肌肥厚演变而来，因此阐明心肌肥厚到心衰的演变规律对防治心衰有重要意义。

王世强教授和张幼怡教授的研究团队组为了探索这一演变的分子机制，对控制心肌兴奋收缩耦联的钙信号转导过程进行了细胞和亚细胞水平的功能鉴定，并从分子间相互作用的角度系统研究了细胞膜钙离子通道与肌质网Ryanodine 受体相互耦联的分子动力学过程，首次发现两分子的耦联效率在心肌肥厚发生早期、细胞收缩功能尚无变化的时候就已经发生了衰退。衰退的原因是锚定两分子所在膜结构的蛋白分子junctophilin的表达量下降。Junctophilin的减少使细胞膜钙离子通道与肌质网Ryanodine 受体间耦联效率进行性地衰退，最终导致细胞整体钙信号下降和心肌收缩能力的降低。这一研究为心衰病理发生提供了重要分子机制。 

根据上述发现，研究人员还提出了生理功能“稳定余量(stability margin)”的概念。他们运用实验事实和数学模型系统地证明，稳定余量的存在是细胞钙信号等生理系统保持功能稳态的前提；分子耦联效率的降低在一定范围内只是在消耗稳定余量，不会引起细胞整体功能的变化；当稳定余量最终被耗竭后，分子耦联效率的进行性下降将表现为细胞钙信号和心脏收缩功能的不断恶化。这一论述从理论高度阐释了心衰病理发生的演变规律，并为心衰的早期诊断、防治的必要性和可行性提供了理论依据。

附：
王世强教授

教授、博士导师 

学习和工作经历 

1986－1990 北京大学生物学系生理及生物物理专业获学士学位 
1990－1994 北京大学生物学系助教 
1992－1998 北京大学生命科学学院生理学专业获博士学位 
1994－1999 北京大学生命科学学院讲师 
1999－2003 美国国家健康研究院(NIH)衰老所博士后、访问学者 
1999－2003 北京大学生命科学学院副教授 
2002－现在 生物膜及膜生物工程国家重点实验室副主任、兼北大分室主任 
2003—现在 北京大学生命科学学院教授 
2004－现在 Comp. Biochem. Physiol.、《生物化学与生物物理进展》编委 
2005－现在 教育部“****”计划特聘教授 
2005－现在 Journal of Molecular and Cellular Cardiology 等科学期刊编委 

研究方向 在生命科学学院生理学或生物物理学专业、交叉学科研究院生物医学工程专业招收硕博连读生。本实验室鼓励有浓厚科学兴趣和严谨科学作风的研究生和博士后在以下广泛领域进行自由探索： 
1． 细胞钙信号转导的分子机制与相关疾病。钙离子是细胞最古老、作用最广泛的胞内信使之一。本实验室在激光共聚焦显微成像技术和膜片钳电生理技术基础上建立的单通道光学探测技术，在国际上居领先优势。将该技术与分子生物学、功能基因组和蛋白质组学、电子显微镜技术相配合，可以在有关钙信号蛋白的分子间相互作用的水平上阐述细胞钙信号是如何产生、放大和精细调控的，这些过程的异常又是如何导致心脏等重要器官疾病的。最近，我们在心衰早期病理机制方面取得突破性进展，找到影响钙信号转导的关键分子事件，为进一步寻求对抗疾病的途径提供了新思路。 
2．细胞钙信号的非线性动力学。钙信号千变万化的时空动态是其行使不同功能、导致不同疾病的基础。我们运用新一代高速活细胞成像技术，结合混沌理论和计算机模拟，研究细胞内随机、离散的钙信号发生系统的复杂行为，阐述微小局部钙信号以蝴蝶效应形式影响钙波、螺旋波及更复杂钙活动的微观动力学机制，在新的层次上探索心室纤颤等猝死性心律失常的病理机制和对抗策略。 
3．大脑皮层神经网络的发育和信息处理。大脑皮层如何形成高效准确的信息处理能力是多学科共同感兴趣的基本问题。我们基于现代神经网络理论和分子神经生物学技术，利用电生理优势，设计了高效率模式识别算法，分析不同视听信息输入条件下皮层神经电活动时序模式的演变规律，分析相关分子机制，并将实验研究与神经网络建模结合起来，阐述信息传入对皮层神经网络发育的塑造作用。 

荣誉和奖励 1988 北京大学“五·四”科学奖 
1991、1994、1996、1997 北京大学教学优秀奖 
1997 北京市教学成果（集体）二等奖 
1997 中国生理学会张锡钧基金优秀论文一等奖 
1999、2000 美国国家健康研究院(NIH)青年优秀研究成果奖 
2000 美国NIH国家老年研究所所长基金STAR奖 
2001 美国生理学会细胞与分子生理学青年研究者奖 
2001 美国生理学会比较生理学Scholander奖 
2001 国际心脏研究会理查德·冰奖（美国卫生部部长T. Thompson签署专函致贺） 
2002 美国心脏学会Katz基础科学研究奖 
2002 入选教育部跨世纪人才计划 
2003 教育部第四届高校青年教师奖 
2004 国家杰出青年科学基金 
2005 入选教育部****计划 
2006 本室研究生周鹏获国际药理联合会青年研究者奖 
2006 本室博士后周辰获中国生理学会张锡钧基金优秀论文奖 

姓名 张幼怡 

性别 女 
毕业学校 
主攻疾病 心血管疾病 
所在医院 北京大学第三医院 

学习工作简历 

张幼怡教授从1992年起一直从事肾上腺素受体与心血管疾病发病机制的研究，特别是肾上腺素受体在心血管系统的分布，信号转导，生理功能及在病理状态下的改变和受体之间的交互作用的研究。近年开始研究肾上腺素受体在细胞内的转运和心血管再塑时肾上腺素受体在基因水平的调控整合。发表学术论文80余篇， 其中在SCI收录杂志上发表原著论文30余篇。曾主持国家自然科学基金项目2项，是国家自然科学基金重点项目(肾上腺素受体多种亚型受体在心血管共存的生理意义与病理意义)的主要参加者；目前承担一项国家“973”项目(心脑血管发病和防治的基础研究)的子课题。 2000年获国家教委中国高校自然科学一等奖(第2完成人)。