有关肿瘤抑制基因PTEN的新发现

　　

生物通报道：PTEN是最易突变的肿瘤抑制基因之一，是多种细胞生长、分化和维持生存的抑制物，突变或者被敲除后，可能引起前列腺癌、乳腺癌、结肠癌和脑癌。由Memorial Sloan-Kettering癌症中心科研人员为首的研究小组最近发现了PTEN的基本调节机制，具体细节刊登在1月12日出版的两篇《Cell》文章中。

第一篇文章由Sloan-Kettering的Xuejen Jiang实验室完成，他们鉴别出一种调节PTEN的新成分——NEDD4-1。研究人员发现NEDD4-1在排除细胞PTEN的过程中发挥关键作用，通过向PTEN附加一个分子标志物——泛素（ubiquitin），引起PTEN在蛋白酶体（proteasome）中降解。研究人员发现前列腺癌小鼠模型中，肿瘤区PTEN的含量很低，而NEDD4-1的含量很高，推测NEDD4-1通过下调PTEN而促进癌症发生。

第二篇文章由Memorial Sloan-Kettering研究所Pier Paolo Pandolfi博士等完成。Pandolfi发现在NEDD4-1的诱导下，泛素化还可以调节PTEN的另一大方面——在细胞中的定位。PTEN大多位于细胞质中，有时也出现在细胞核。PTEN在细胞质中的功能现在已经基本清楚，但在核中的功能还是一个谜团。研究人员观察一个遗传性PTEN突变的家庭（这个家庭中的每位成员都有癌症易感倾向——Cowden 综合症），发现这些患者的结肠癌样本中明显缺乏核PTEN。细胞核PTEN对抑制肿瘤至关重要，单泛素化（monoubiquitination）使PTEN向细胞核运动，并在细胞核中稳定存在实现。

Pandolfi和Jiang等的发现证明这些患者的PTEN突变（K289E，与Cowden 综合症有关），PTEN的催化活性保留下来但是不能向细胞核运动。多泛素化（polyubiquitination）导致细胞质PTEN降解。因此，研究人员找到了PTEN与癌症相关的突变，为弄清突变PTEN蛋白有害作用提供了分子机制。

研究人员认为，未知的PTEN降解的关键作用提供了一种新的治疗策略。一系列能选择性阻断泛素化降解作用的药物，成为治疗PTEN突变引起的癌症的新希望。（生物通记者 小粥）