研究证实：Cdc42掌握脑神经干细胞发育命运

生物通报道：德国国家环境与健康研究中心（GSF）研究员Silvia Cappello等通过实验证实Rho GTPases家族的Cdc42对于维持脑室区（ventricular zone，VZ）神经干细胞的自我更新和哺乳动物神经元发育过程中的黏附连接（adherens junctions）具有重要作用。文章刊登于《Nature Neuroscience》。

　　

生物通报道：Rho是小分子质量GTP酶Rho家族成员,在细胞的一些信号转导途径中起着分子开关的作用. Cdc42, Rac1 和RhoA是三种目前被了解的最为清楚的Rho 家族小分子鸟苷酸三磷酸酶（Small GTPases of Rho family, Rho GTPases）。Cdc42和Rac促进细胞内肌动蛋白聚合, 分别有利于丝状伪足和片状伪足的形成; 而RhoA可能具有与Cdc42 和Rac相反的效果, 通常造成细胞边缘和突起的收缩及胞体变圆。

哺乳动物大脑中神经形成过程（neurogenesis）持续到个体成熟之前，并且依靠神经干细胞的不对称分区。神经上皮细胞干细胞（neuroepithelia progenitors）在脑室区的顶点定位（Apically located，生物通编者译）后发生分化，一部分继续保留干细胞的性质，一部分成为有丝分裂后神经元（post-mitotic neurons）。神经上皮细胞干细胞在脑室管膜下区（subventricular zone，SVZ）的基础定位（basally located，生物通编者译）会诱发产生两种神经元。控制神经上皮细胞祖细胞不同命运的分子事件仍然不为人知。   

         肌动蛋白聚集/组装

 

 

目前，德国国家环境与健康研究中心（GSF）研究员Silvia Cappello等通过实验证实Rho GTPases家族的Cdc42对于维持脑室区（ventricular zone，VZ）神经干细胞的自我更新和哺乳动物神经元发育过程中的黏附连接（adherens junctions）具有重要作用。文章刊登于《Nature Neuroscience》。

 

SVZ干细胞和VZ干细胞都具有顶-基极性（apical-basal polarity）。不同之处在于它们有丝分裂的基础位置。另一项不同之处在于，VZ干细胞表达Par复合体（Par complex）。Par 复合体以调节顶-基极性（形成黏附连接和不对称分化著名，受到Cdc42调节。

 

实验发现，Cdc42表达于VZ干细胞和基础定位的有丝分裂后神经元，但是不表达于基础定位的干细胞。敲除小鼠Cdc42的第二个外显子导致小鼠大脑皮层严重紊乱，存活率下降。研究人员希望弄清是否Cdc42的丢失对干细胞亚型也有影响。在缺失Cdc42的皮层，在顶点有丝分裂占优势的地方，许多基础的有丝分裂保留了下来。神经元数量显著增多，分析SZ和SVZ特异性转录因子发现，Cdc42缺失的顶点干细胞采用了基础定位干细胞的命运（即分化为两种有丝分裂后神经元），并且发现基础定位的干细胞数量显著上升。这些结果具有一致性。

 

干细胞有丝分裂的不同地点、Cdc42在中心体分布中的作用，以及细胞周期的长短激发研究人员研究这些过程中丢失Cdc42会引发的后果。然而实验显示，在缺失Cdc42的顶点定位的干细胞核心区，顶点迁移下降；缺失Cdc42的顶点碎片缺乏黏附连接；Par 复合体蛋白和aPKC缺乏。因此Rho GTPases家族的Cdc42在哺乳动物神经发生过程中维持黏附连接和VZ干细胞命运中发挥重要作用。（生物通记者 子元）