基因治疗新突破 腺相关病毒AAV9

　　

生物通编译：佛罗里达大学研究人员最近报道：一次性静脉注射“矫正基因”，有可能长效治疗遗传性心脏病！

 

利用这种新方法，研究人员成功地逆转了由于肌肉萎缩引发心脏病的小鼠模型的病情。同样的，研究人员在猴子体内尝试以AAV9病毒作为载体传递基因的实验中发现，基因很容易地被心肌细胞吸收，效果可以维持数月之久。研究结果刊登在《Circulation Research》7月27日电子版。

 

这些结果为研究人类庞贝氏疾病（Pompe disease，生物通网站注释）铺平了道路，有关研究预期最早可望在明年就展开。庞贝氏疾病是一种罕见的肌肉萎缩症，患者常常在出生后一年内死亡。

 

论文作者、鲍威尔基因治疗中心（Powell Gene Therapy Center，生物通网站注释）主任、佛罗里达大学儿科心脏病专家Barry J. Byrne 博士说：“九年前，我们就已经发现外源基因可以在心脏内长期表达，但是过去的方法是心肌注射但效率很低。新方法的不同之处在于我们可以只需象普通药物注射一样，通过静脉注射很低剂量的载体就行，“矫正基因”会自动汇集于心脏。”

 

研究人员表示，基因治疗法特别适合治疗由于基因缺陷或者先天性的代谢疾病导致的心血管疾病，比如中风、动脉硬化、肌肉萎缩症、心肌肥大等等。但是基因治疗应用于临床却受制于需要寻找有效而简易安全的方法以便将正确的基因传递到适当的位置。一系列的因素使得“治疗基因”难以定位在特定的位点“修正或者阻断”疾病基因——比如说，如果心肌和骨骼肌同时能吸收治疗基因，就不得不全身广泛大量注射治疗基因。

 

为了寻找合适的基因传递途径，佛罗里达大学的研究人员对比了三种腺相关病毒（adeno-associated virus,  AAV,，生物通网站注释）亚型：AAV-1,AAV-8和AAV-9在新生小鼠和成年小鼠插入基因到骨骼肌和心肌的能力。目前还未发现AAV引起疾病，也不会引发主要的免疫系统反应。

 

研究结果发现， AAV-9进入心肌的能力比AAV-1强200倍，虽然AAV-8也比AAV-1强20倍，但却不那么精确，因为AAV8也同时向肝脏和其他肌肉传递其负载基因。Byrne说：“因为AAV-9很容易被心肌细胞吸收，在人类使用很低剂量就可以达到治疗效果。AAV-9拥有独特的衣壳可穿过血管壁，所以很容易被需要修缮的细胞捕获。”

 

研究人员构建了携带一种在庞贝氏疾病小鼠模型中缺失的生化酶基因AAV-9载体。庞贝氏疾病（Pompe disease，生物通网站注释）的起因是由于单基因缺失导致体内缺少一种降解肝糖原的酶，最终导致糖原在肌肉中大量积聚，肌肉和心脏组织逐渐衰退。

 

Byrne表示：“这是一种基因治疗心脏病的新途径，目的是治疗影响心脏功能的遗传疾病。其优点是简单高效，疗效作用持久。另一个突出之处在于这是第一次证实物理疗法可以治疗遗传心脏异常。”“目前已知有多种类型的成年人心脏疾病与遗传因素有关，比如，心率不齐（arrhythmias，源于一系列的long Q-T syndrome,，生物通网站注释）、心力衰竭等，已经有一些医生尝试通过转基因改善心脏的收缩性。我们的研究采用相似的策略，不过药物不同。”

 

另一项与加州国立灵长类研究中心（California National Primate Research Center at the University of California at Davis，生物通网站注释）合作进行的猕猴实验显示，单次静脉注射后，AAV-9可以顺利到达心脏肌肉，并且药效持久。Byrne说“AAV-9具有独特的结和心脏肌肉的能力，而AAV-8没有。因此AAV-9是治疗心脏问题的最好选择。灵长类实验使我们看到用AAV-9治疗儿童疾病的希望，佛罗里达大学研究人员打算在明年初对治疗人类庞贝氏疾病进行临床实验。许多先天性障碍在出生早期就显示了恐怖的一面，所以我们希望能够预防疾病的发生，而不是在疾病发病后才对其进行修补。我们努力接近临床研究以帮助病人，那就是最终目的。”

 

北卡罗莱纳希尔大学基因治疗中心R. Jude Samulski博士说每种病毒“就像携带邮编的联邦快递专车，根据邮编决定卸货地点。实验室正在研究这些决定载体去处的“邮编”，以便将来可以有效控制载体的目的地。这是令人兴奋的时刻。就像宇宙空间计划一样，谁将是那个第一个登月的人还是未知数，每个人都在为这个努力——小型动物实验成功了，大型动物实验也成功了，就差人类了！”生物通记者宗敏