《自然》文章激动人心：人类基因组

　　

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用进化的眼光来看我们基因组中从未发现的区域，这真是令人激动！

                 ——加州大学戴维斯分校David Haussler教授

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生物通报道：自去年完成了黑猩猩的测序，遗传学家们就开始花大力气进行人类和这个我们亲缘关系最近的动物之间的DNA序列比对，并且尝试寻找区别这两个物种之间的差异。来自加州大学戴维斯分校HHMI研究院David Haussler实验室，比利时布鲁塞尔大学（University of Brussels），以及法国Université Claude Bernard大学共同组成的国际性研究小组发现了人类DNA序列中一段最惊人进化率的区域。这一研究成果公布在最新（8月16日）Nature杂志上。

目前这一DNA区域的功能还不得而知，但是可以确定的是这段区域与人类大脑发育直接相关。这一研究的领导人物之加州大学戴维斯分校David Haussler教授表示：“用进化的眼光来看我们基因组中从未发现的区域，这真是令人激动！”

Haussler研究组利用的是一种由之前Haussler实验室一位博士后——Katherine Pollard（目前为加州大学助教）提出的技术手段，通过这一技术，Katherine Pollard等研究人员比对了黑猩猩，小鼠和大鼠的DNA序列，发现这一区域在过去的8千万年（这些物种共同祖先）以来，大部分没有发生改变。之后她（指Katherine Pollard）检查了人类和黑猩猩（两者有共同祖先）中这一相同区域，想看看在6百万年前，人类出现的时候是否这一DNA区域发生了显著变化。

“在许多物种中一些DNA区域经过了数百万年依然很难发生改变，我的焦点就放在寻找那些仅仅在人类中发生了改变的DNA区域。”Pollard说。

经过这些实验，59个区域——研究组命名为人类加速进化区（human accelerated regions，HARs）——浮出水面，成为了研究榜单的前几十位。然而令人惊讶的是，只有其中的2个编码蛋白，其它大部分则是定位在调控基因功能的那些基因的附近。而且，其中的12个区域是和大脑发育相关。

Nature杂志的这篇文章主要是从人类这一血统中出现的最大的改变的区域入手——这一区域被称为HAR1（human accelerated region 1），其中的118个碱基在过去的3亿1百万年中只有2个在进化到鸡和黑猩猩进程中出现了分化。而且令人不敢置信的是人类从黑猩猩中分离出来之后这118个核苷中的18个核苷却发生了改变。Pollard说，“因此这个区域特别‘stood out’”。

但是HAR1到底有什么作用呢？为了解开这个谜团，Pollard开始与Sofie Salama的wet lab（指生物技术实验室，比较于dry lab，指物理实验或者纯计算机实验室，生物通注）进行合作——之后Haussler在成为HHMI研究员后也建立了自己的wet lab。经过几个月的实验，Salama和实验室其他成员发现HAR1是大脑中转录成RNA的一个较大DNA的一部分成份。

这时Salama遇到了一件幸运的事：布鲁塞尔大学的神经科学家Pierre Vanderhaegen由于与Salama的丈夫相识，造访圣塔克鲁斯（Santa Cruz）——Salama的丈夫也是一名神经学家。Salama说，“我得知了Pierre正准备在其布鲁塞尔的实验室进行原位杂交（in-situ hybridizations），希望研究人类大脑胚胎样品的基因表达模式。因此我把HAR1区域的一个DNA探针交给了他，并且对他说‘用这个做做’”。

几个月以后Vanderhaegen发给Salama一封激动人心的邮件：他发现在HAR1区域的RNA是在人类胚胎妊娠第7和第9周中的首先转录出来的RNA，而且这些RNA是由Cajal-Retzius神经元产生的——Cajal-Retzius神经元是一种人类大脑皮层制造六层神经元（six layers of neurons）中起关键作用的特殊细胞类型。

Salama接着确定了HAR1的位置——是沿着DNA相反方向转录的两个RNA基因的重叠区域，这两个基因转录出来的RNAs看上去并不会翻译成蛋白。之后研究小组又进一步实验证明这些RNAs会形成几个螺旋构成的特殊形状，人类进化中HAR1的变化好像就是改变了这些螺旋的长度和结构。“这是一个标志性的，独一无二的结构，”Salama表示，“但是我们并没有许多有关这些螺旋如何行使功能的好线索。”

Haussler研究小组目前正在进一步研究这些线索，其它DNA区域（转录稳定的RNA结构）有许多不同的功能，比如基因调控，或者蛋白活性调控，而且表达HAR1的相同细胞也会表达一种称为reelin的蛋白——主要用于建立大脑框架。Haussler表示，HAR1区域可能在reelin功能方面扮演了一个重要的角色，这是非常有趣的，因为reelin表达缺陷已经发现与精神分裂症和其它精神疾病有关。“我们仍然不能确定HAR1的功能，但是这个发现是激动人心的，因为它在哺乳动物皮层发育中扮演了一个基础性的角色。”Haussler说。除了HAR1，还有HAR2，HAR3，目前Pollard他们正在进行其它48个区域的研究筛选。

这个通过人类和黑猩猩基因组比对得出来的结论确实引人注目：在之前几亿年前都一直很保守的区域到了人类这儿突然发生了变异，而这些变异有与大脑发育有关的，这也就是说，人之所以成为人，可能就是这些基因的原因。试着想一想，黑猩猩这种与人类亲缘关系最近的动物无论在外形还是大脑构造都相差这么大，而发现的59个区域中只有2个编码蛋白，其它的大部分到底起到了什么样的作用，影响了进化呢？
（生物通：张迪）