华人科学家《细胞》文章解析癌基因激活关键蛋白

　　

生物通报道：来自北卡罗莱纳大学（UNC）教堂丘（Chapel Hill）分校的研究人员在一年内第二次纯化了一种神奇的蛋白，并且证明该蛋白能通过逆转之前公认的一种永久性分子修饰机制来改变基因的活性。并且证明该新蛋白在男性荷尔蒙受体介导的基因激活中担当了重要角色。在这点上，该新奇蛋白可能与前列腺癌的发展有关。这些发现发表在5月5日的Cell杂志上。

男性荷尔蒙，特别是睾丸激素（testosterone）和二氢睾酮（dihydrotestosterone）决定了男性的第二性征的发育，并且能刺激前列腺细胞的生长。下调男性荷尔蒙的水平通常可以使得前列腺癌收缩或者生长更缓慢。

在这一研究中，研究者们称这种新蛋白为JHDM2A,，与他们在去年12月在Nature上报道的一样，该蛋白可以去除包裹基因的四种组蛋白之一的H3的一个甲基。

“人类基因紧紧地组装在细胞核内，假如单个细胞的DNA松散的展开的话，将会得到长达两米的线。为了包裹DNA使其适合存在于细胞核内，组蛋白是必需的。” 来自北卡罗莱纳大学医学院生物化学与生物物理学系与Howard Hughes医学研究院的调查员Yi Zhang教授说。Zhang 同时也是UNC莱恩伯格综合癌症中心（Lineberger Comprehensive）的成员。由于组蛋白与DNA紧密地联结在一起，即使组蛋白的一些微小的化学变化就可能对附近的基因构成重大的影响。取决于它们的精确位置与它们被加上了多少个甲基，化学变化的出现可以导致基因的开启和关闭。

Zhang等人在这一研究中发现JHDM2A特异性的将组蛋白H3的赖氨酸9上的甲基去除。“重要的是H3K9的去甲基化关系到转录沉默和基因沉默。因此，引导我们关注该蛋白在逆转K9的甲基化的功能方面的作用。Zhang说。
在他们的实验中，研究者们发现与逆转基因沉默（H3K9 甲基化）标记一致，在实验中，该蛋白作为男性荷尔蒙受体靶基因的一种辅助活化因子其作用。利用人类组织培养物，包括前列腺细胞，Zhang和他的同事发现了JHDM2A的过量表达可以大量的降低H3K9的甲基化水平，从而导致上调和开启男性荷尔蒙受体靶基因。与此相比，当甲基化增加，基因被关闭从而沉默。

现在仍未清楚JHDM2A是多少个不同基因的初级调控者。根据Zhang的说法，该新发现预示着该蛋白将为研究基因表达调控提供另一种支持手段。“假如与荷尔蒙受体相关，我们现在努力确定它的下游靶标基因与它在前列腺癌发生中的作用。”他说。“理论上，该蛋白对于研究基因表达来说是一种十分重要的手段。实践中，由于它具有酶活性，所以它为前列腺癌提供了一个潜在的靶标，并且它的酶活性是药物发展的一个备受瞩目的靶标。（生物通：张迪）

原文：
JHDM2A, a JmjC-Containing H3K9 Demethylase, Facilitates Transcription Activation by Androgen Receptor
Kenichi Yamane, Charalambos Toumazou, Yu-ichi Tsukada, Hediye Erdjument-Bromage, Paul Tempst, Jiemin Wong, and Yi Zhang
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Zhang Yi

Dr. Yi Zhang is currently an investigator at the Howard Hughes Medical Institute and a professor in the Department of Biochemistry and Biophysics at The University of North Carolina at Chapel Hill. He obtained his Ph.D. from The Institute of Molecular Biophysics at The Florida State University where he studied the molecular mechanism of the "hammerhead" ribozyme in the laboratory of Dr. Lloyd Epstein.