研究人员构建出更好的脑癌模型

　　

生物通报道：霍华德休斯医学院的研究人员创造出了一种能够非常接近地模拟人类成神经管细胞瘤（medulloblastoma）的小鼠模型。这种通过敲除DNA修复机器的一个关键成分而得到的新模型将有助于研究人员找出这种致死性脑癌的基因根源。这项研究的结果公布在最新一期的Proceedings of the National Academy of Sciences杂志上。

成神经管细胞瘤是最常见的后颅窝肿瘤，约占儿童脑肿瘤的20％。尽管儿童癌症很罕见，但是却是儿童脑瘤中最常见的类型。波士顿儿童医院的Catherine Yan和同事通过敲除一种叫做XRCC4的基因创造出了成神经管细胞瘤小鼠模型。XRCC4基因编码一种在将断裂的DNA末端缝合在一起的修复过程中起到重要的作用。

这种DNA的断裂发生在所有接触了放射、化合物或其他诱因的细胞中。尤其是在基因被剪断并重组以产生各种抗体的免疫系统中常常发生这种DNA的断裂。染色体区域的异常交换有时是无害的，但有时会引发癌症和其他疾病。

在早期的研究中，研究组发现XRCC4是非同源末端连接过程的一个成分，这个连接过程对染色体缺口的修复至关重要。他们发现敲除掉小鼠的这个基因会导致新生神经元的广泛死亡和胚胎发育后期的死亡。

接着，研究人员又将癌症抑制基因p53也敲除。当p53和XRCC4都发生缺失，神经元会存活并且小鼠能够活到成年初期阶段，但是却会因抗体基因的移动而死于淋巴瘤。研究人员也发现这些小鼠也开始患上成神经管细胞瘤。

在发现了这些新状况后，研究组希望能够确定出XRCC4缺失在成神经管细胞瘤中的可能作用。在新的研究中，Yan和同事加工出了两株只是将发育中的神经系统的神经祖细胞中的XRCC4敲除的小鼠。其中一个小鼠只敲除了XRCC4，而另外一个则同时敲除了XRRCC4和p53。他们发现，这些小鼠在没有XRCC4的情况下似乎也能正常发育。但是缺少XRCC4和p53的小鼠在成神经管细胞瘤最初期就死亡。而且，这些肿瘤与人类的成神经管细胞瘤非常相似。

通过分析这些肿瘤的遗传异常点，研究组发现特定基因由于常发生的染色体易位而发生改变，并且受到影响的基因常常是那些在人类成神经管细胞瘤中被活化或者失活的基因。这些肿瘤的两种分别叫做N-myc和Cyclin D2的基因常发生了扩增。这些动物还丧失了一种叫做patched的基因，这也是一些人类成神经管细胞瘤的特征。

这种新的小鼠模型将可能用于弄清N-myc为何会常常会在人类肿瘤中发生扩增，并且还使研究人员更好地了解神经元细胞中染色体易位、删除和扩增的原因。这种模型还可能用于检测候选的成神经管细胞瘤治疗药物。（生物通记者杨遥