香山科学会议学术讨论会综述：再生医学

　　

机体损伤和疾病康复过程中受损组织和器官的修复与重建仍然是生物学和临床医学面临的重大难题。据报道，全世界每年约有上千万人遭受各种形式的创伤，有数百万人因疾病康复过程重要器官发生纤维化而导致功能丧失，有数十万人迫切希望进行各种器官移植。但令人遗憾的是目前的组织器官修复无论是体表还是内脏，仍然停留在纤维化修复（瘢痕愈合）的解剖修复层面上，离人们所希望的“再生出一个完整的受损器官”差距甚远。另一方面，器官移植作为一种替代治疗方法尽管有其巨大的治疗作用，但它仍然是一种“拆东墙补西墙”的有损伤和有代价的治疗方法，而且由于受到伦理以及机体免疫排斥等方面的限制很难满足临床救治的需要。因此，借助于现代科学技术的发展，如何使受损的组织器官获得完全再生或在体外复制出所需要的组织或器官进行替代性治疗便成为生物学、基础医学和临床医学关注的焦点，不仅具有重要科学价值，而且还有巨大的应用前景。

    20世纪90年代以来，随着细胞生物学、分子生物学、免疫学以及遗传学等基础学科的迅猛发展以及干细胞和组织工程技术在现代医学基础研究和临床中的应用，使得现代再生医学已初步显示出良好的发展前景。在国际上，再生医学已经成为当今生物学和医学关注的焦点和研究的热点。在国内，再生医学的重要性已引起相关决策部门和科技人员的高度重视，已初步建立起一支老中青相结合的再生医学研究队伍，且初步取得一些再生医学领域的研究成果。但是也应当看到，再生医学作为一个既古老而又年轻的科学领域，由于学科间的交叉以及科学问题的复杂，目前人们对再生医学的基本概念、范畴、重要的科学问题以及将来的应用前景等还缺乏真正了解，该领域研究中涉及的技术平台还没有完全建立，所涉及的伦理道德还缺乏相应的规范。

    为此，香山科学会议日前召开了题为“再生医学”的第264次学术讨论会。会议由第三军医大学王正国院士、军事医学科学院吴祖泽院士和上海第二医科大学曹谊林教授担任执行主席。来自21个单位，包括全国主要组织工程、干细胞研究中心的学术带头人以及临床医学家、生物学家、生物医学工程专家和社会科学伦理学专家等41位科学家出席了会议。

    王正国院士为大会作了题为“再生医学——机遇与挑战”主题评述报告，王正国院士谈到再生医学含有基因治疗、组织工程治疗、组织器官移植、组织器官缺损的再生与生理性修复以及活体组织器官的再造与功能重建。组织工程是再生医学的外延，拓宽了再生医学的广度和深度。组织工程已成为Regenerative Medicine(RM)研究和发展的主要方向。含RM核心内容（种子细胞生物材料组织构建技术），体现RM的优越性，是完美的组织再生，小损伤，大修复，完美形态修复。从外科学的发展历程来看，先后经历了三个“R”阶段，即切除（Resection）、修补（Repair）和替代（Replacement）。组织工程学的出现，意味着外科学已进入“再生医学”（Regenerative Medicine）的新阶段，是第4个“R”。此外他还提出了“微生态治疗”的概念，认为人体内有很多微生物共同存在，以维持生态动态平衡。体内微生态平衡是否也应列入再生医学范畴？这是一个发展中的问题，有待大家讨论。

    吴祖泽院士为大会作了题为“骨髓干细胞与基因治疗结合——一种新的损伤性疾病治疗策略”的主题评述报告。评述了干细胞生长因子的基因治疗研究工作。他认为干细胞生长因子有很强的促血管生长和抗纤维化作用。利用携带HGF基因的重组腺病毒载体感染心肌细胞，可以在心肌缺血区局部表达HGF，动员并诱导骨髓干细胞分化为内皮细胞，促进血管生成。利用性别决定基因Sry原位杂交，证明局部植入的雄性大鼠骨髓间充质干细胞整合到受体雌性大鼠缺血区，表明骨髓干细胞与基因治疗结合是一种新的损伤性疾病的治疗策略。

    会议就“再生医学的概念与范畴”、“再生医学与组织工程的关系”、“再生医学与干细胞的关系”、“再生医学与生物力学的关系”以及“再生医学将来发展的重点方向”等五个中心议题进行了广泛深入的讨论。

    再生医学的概念与范畴

    有位专家认为，再生医学是通过研究机体的正常组织特征与功能、创伤修复与再生机制及干细胞分化机理，寻找有效的生物治疗方法，促进机体自我修复与再生，或构建新的组织与器官，以改善或恢复损伤组织和器官的功能的科学。他提出移植干细胞可优势分布于损伤局部，但数量有限（<3%），将基因克隆到腺病毒表达载体能加强定向，转染干细胞使之增加基因表达，增强了促愈合作用。同时还发现了3个来源于大鼠、5个来源于人的真皮干细胞克隆、体外长期连续培养过程中全部发生恶性转化。不同干细胞克隆转化时间从50代至80代不等，建议在临床实际应用中不要用培养很多代的干细胞。

    有的专家指出，再生医学是指利用生物学及工程学的理论方法创造丢失或功能损害的组织和器官，使其具备正常组织和器官的机构和功能。卢世璧院士还介绍了软骨组织工程方面的进展。

    还有专家认为，再生医学的概念应有广义和狭义之分。广义上讲，再生医学可以认为是一门研究如何促进创伤与组织器官缺损生理性修复以及如何进行组织器官再生与功能重建的新兴学科，可以理解为通过研究机体的正常组织特征与功能、创伤修复与再生机制及干细胞分化机理，寻找有效的生物治疗方法，促进机体自我修复与再生，或构建新的组织与器官以维持、修复、再生或改善损伤组织和器官功能。狭义上讲是指利用生命科学、材料科学、计算机科学和工程学等学科的原理与方法，研究和开发用于替代、修复、改善或再生人体各种组织器官的定义和信息技术，其技术和产品可用于因疾病、创伤、衰老或遗传因素所造成的组织器官缺损或功能障碍的再生治疗。

    再生医学与组织工程的关系

    组织工程最初是用来描述体外构建组织或器官的有关理论和技术，现在它的内涵也在不断扩大，凡是能引导组织再生的各种方法和技术均被列入到组织工程范畴内。组织工程的科学意义不仅在于提出了一个新的治疗手段，更主要的是提出了复制组织、器官的新理念，使再生医学面临重大机遇与挑战。

    解放军总医院黄志强院士在题为“再生医学”的专题报告中，评述了通过应用组织工程及相应的综合技术研究构建组织工程化肝脏的方法。肝脏本身是再生能力很强的器官，在新的视角下，干细胞的培养、扩增与移植及整体肝脏的体外构建，已成为当前再生医学中的热点，但由于肝脏的结构和功能上的复杂性，仍然是首推的难点。

    “组织工程与再生医学”的专题报告，介绍了大量有关支架材料（细胞治疗的生物活性材料、生物活性因子、细胞支架材料复合体）的工作。

    “心脏再生与心肌组织工程研究进展”的专题报告指出，在组织工程、生物材料、干细胞研究中近十年取得的突破性进展为“再生医学”的发展带来了新的机遇，心脏组织再生是人类面临的最大挑战。

    “再生医学的崭新前沿——肝脏再生与人工制造”的专题报告，介绍了肝组织工程的国外研究现状以及国内进展。

    再生医学与干细胞的关系

    “成体干细胞可塑性研究与组织再生”的专题报告，介绍了成体干细胞的可塑性，干细胞的诱导分化与组织的功能性修复的关系等。成体干细胞在疾病治疗中可能突破的几个方面，包括皮肤附件再生、心血管疾病治疗等。目前已初步观察到在特定条件下骨髓干细胞有可能变成汗腺、皮脂腺以及毛囊等。

    成体干细胞是非常有价值的研究对象，其相对胚胎干细胞的优势在于可对临床应用有更实际的表现。近来又提出了亚全能干细胞学说，这种细胞刚脱离胚胎干细胞特征，但又不是成体干细胞，通过实验证明，人体亚全能干细胞能够诱导分化为各种组织细胞，通过移植给受者参与组织的再生与修复，为恶性血液病、心血管疾病、糖尿病、肝功能衰竭多种严重疾病拓展了新的治疗途径。干细胞可用于许多疾病或损伤的治疗。

    “几种新技术在骨再生中的应用”的专题报告，介绍了纳米技术的应用，使我们得以在分子水平观察、干扰和模拟组织再生、计算机辅助技术的应用、基因修饰技术的应用（包括局部基因释放载体技术、局部基因释放细胞技术），对再生医学的发展有促进作用。重庆大学杨力教授认为组织工程中生物力学起着很重要的作用，这是大家都遇到的问题。干细胞研究中的分化诱导加上力学的刺激后，新的生长因子可能出现，如果缺乏力学环境就可能只有形态而没有功能。生物材料的评价等需要生物力学的帮助，这样再生医学就为生物力学提供了新的平台。

    （香山科学会议秘书处）专家建议：

    会议专家认为目前统一对再生医学概念的认识还为时过早，重要的是如何形成几个重要的科学问题。专家对再生医学将来的发展提出了以下建议：

    1、需要进一步明确再生医学要解决的科学问题是什么？只有明确再生医学需要解决的科学问题，才有可能在基础理论方面获得突破和为将来的发展打下基础。专家们认为，再生医学的科学问题实际上是发育生物学所面临的问题，其核心是细胞的诱导分化与调控。将基础研究、产业化和企业生产这三阶段相衔接，才可能将目前个体化治疗进入到有统一标准的临床治疗。目前我国基础理论研究水平有限，一定程度上阻碍了临床的发展。虽然临床前景很好，但一考虑到可能会癌变就不敢做了，这不是临床的问题，说明很多理论需要研究。

    2、再生医学的发展必须坚持基础理论创新与解决临床的实际问题相结合，多学科结合，走出一条以创新为基础，以服务病人为目的的科研之路。从研究总体上来说，再生医学上的问题更多的是应用研究，应多考虑临床的需求，研究的结果服务于临床。目前再生医学的一些领域中，如组织工程与干细胞治疗方面与临床的结合比较紧密，一些治疗方法和治疗产品已在临床应用并初步观察到一些成功的苗头，这是一个好的开端。但目前在再生医学基础理论尚没有完全突破的情况下需不需要开展相关的临床治疗值得考虑。鉴于目前国内外的发展，可以选择一些治疗目的明确、易于观察，治疗手段方便的适应症开展研究。

    3、在临床观察中要特别注意长期效应和可能的不良反应，主要是干细胞安全性和定向分化的问题。多位专家强调，与传统医药几千年历史和化学制药几百年历史相比，再生医学中的某些治疗方法，如干细胞治疗，生物产品治疗，基因技术以及组织工程技术等的发展历史仍是很短，只有几十年或十余年，因此在这么短的时间内要确切评价一种治疗方法需要持更加慎重的态度，一方面使这种治疗方法更具科学性，同时在另一方面也切实保障病人的生命安全。

    4、注意伦理和道德问题。在讨论会中，大家比较关心在开展再生医学研究中可能涉及的伦理学问题。要重视立法，伦理法规要与国际接轨，在这个问题上我们的意识是落后的，做得还不够。有人想捐赠遗体，但找不到地方接受，而且器官移植不规范、很浪费，每次只拿一个器官。在此呼吁管理部门应出台相应的伦理政策、法规，呼吁对遗体的捐赠立法。还要注意安全性和风险性。这些伦理学的问题有待我们在前进中逐步解决。

    5、目前我国的团队跨度比较大，需要做大量的基础研究工作，在某些领域虽然建设发展很快，已很超前，但弱势需要加强，更需要有创新性，同时要有科学的认识过程，对发展有合理的预测。所以如何组建再生医学的优势团队，如何和各个领域的专家整合起来进行合作，以集中力量进行科学攻关和组织重大科技项目。

    6、应用研究和产品概念的问题。国内对产品的概念没有很清楚的理解，如果企业能早些介入基础研究会有很好的效果，我国的科研人员也应加强对企业和产品的了解，使科研成果转化成生产力。