RNAi沉默大脑朊病毒相关基因治疗法，苦乐参半

生物通报道：朊病毒病（Prion diseases）新近成为RNA干扰治疗的新靶标。羊搔痒症(Scrapie)是一种与CJD相似的疾病，有研究证实RNAi技术能够延长患有Scrapie的小鼠的寿命。但是实验结果苦乐参半：接受RNAi处理的数量重多的细胞还未呈现临床应用的可能性，意味着，利用RNAi治疗人类朊病毒病还要有很长一段路要走。

　　

生物通报道：朊病毒病（Prion diseases）新近成为RNA干扰治疗的新靶标。羊搔痒症(Scrapie)是一种与古兹菲德-雅各氏病(Creutzfeldt-Jakob disease，CJD)相似的疾病，有研究证实RNAi技术能够延长患有Scrapie的小鼠的寿命。

但是实验结果苦乐参半：接受RNAi处理的数量重多的细胞应用于人类还不大可能，意味着，利用RNAi治疗人类朊病毒病还要有很长一段路要走。

当朊病毒蛋白进入动物大脑并抵抗了大脑中的降解机制后，会引起大脑皮层神经元细胞快速退化，引发致命性朊病毒病。朊病毒疾病包括人类CJD、疯牛病等，目前还没有有效治疗措施。一种潜在的治疗方法是，敲除所有出现的朊病毒，包括所有正常的和异常的形式。先前有研究证实敲除小鼠朊病毒基因后，小鼠仍很健康，被灌注scrapie也不会患上朊病毒病。（参考1）

波恩大学Alexander Pfeifer及其同事想证实的是，如果敲除成年动物大脑中朊病毒基因的一部分——理论上可以利用RNAi实现的部分——是否也可以产生相似的抵制朊病毒的效果。

脑部感染
研究小组利用RNAi沉默小鼠朊病毒基因中的各种部分，获得多种遗传工程小鼠。结果朊病毒蛋白基因被关闭的细胞的数量达到2/3或者以上数量后，小鼠的寿命显著增长。

与对照组（scrapie感染，存活年限为174天）相比，有65％的细胞朊病毒基因被沉默的小鼠寿命延长了25％。研究结果刊登于网络版《Journal of Clinical Investigation》（参考2）。

抑制人类相同比例的朊病毒蛋白的表达，目前是不可行的。Pfeifer说：“目前我还没有见到具有这种功能的设计。”苏黎世大学医学院朊病毒研究专家Adriano Aguzzi也表示赞同：“为了使向人类大脑注入的RNA量与用针向小鼠大脑注入的RNA量比例相同，需要向人类大脑插入一根橡皮管，这将是一个技术性难题。”

但是理论的证实还是非常重要的，Pfeifer说：“在我们做此实验之前，根本不清楚需要多少的量才能达到治疗效果。”目前，Pfeifer等正在摸索沉默成年小鼠更多朊病毒蛋白基因的方法。

由朊病毒引发的家畜瘟疫所带来的经济损失是显而易见的。研制朊病毒蛋白的基因被沉默的转基因牛、猪或者羊，可以帮助动物抵御感染，并预防朊病毒向人类扩散。

目前不清楚的是，将正常朊病毒蛋白的基因全部敲除后会带来什么后果。小鼠的朊病毒蛋白基因被完全敲除后仍然很健康，也有专家认为此基因参与调节脑和骨髓中的干细胞生长。

小鼠中，这种关闭基因的技术作用于早期胚胎，也许会为发育中的大脑带来副作用。改变成年小鼠大脑基因，也许是治疗CJD的一种方法，但那是另一回事了。(生物通记者 子元)
参考文章：
1 Bueler H., et al. Cell, 73 . 1339 - 1347 (1993). | Article | PubMed | ISI | ChemPort |
2 Pfeifer A., et al. Journal of Clinical Investigation, doi:10.1172/JCI29236 (2006).