科学、细胞两篇文章:新型小RNA

【字体: 时间:2006年12月20日 来源:生物通

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  小RNA,无论的RNAi还是microRNA,相关研究都是目前生命科学领域关注的宠儿,在近期出版的《Science》(12月7日在线版)和《Cell》杂志(12月15日)上有两篇小RNA研究内容颇为引人注目,一篇提出次级siRNAs(secondary siRNAs,又称传递RNAi)是一种特殊的小RNAs群体,另一篇则发现了第三种线虫类(nematode)小RNA:21U-RNAs。

  

生物通报道:小RNA,无论的RNAi还是microRNA,相关研究都是目前生命科学领域关注的宠儿,在近期出版的《Science》(12月7日在线版)和《Cell》杂志(12月15日)上有两篇小RNA研究内容颇为引人注目,一篇提出次级siRNAs(secondary siRNAs,又称传递RNAi)是一种特殊的小RNAs群体,另一篇则发现了第三种线虫类(nematode)小RNA:21U-RNAs。

原文摘要:
Published Online December 7, 2006
Science DOI: 10.1126/science.1136699
Secondary siRNAs Result from Unprimed RNA Synthesis and Form a Distinct Class  [Abstract]

Volume 127, Issue 6 , 15 December 2006, Pages 1193-1207 
Large-Scale Sequencing Reveals 21U-RNAs and Additional MicroRNAs and Endogenous siRNAs in C. elegans 
[Abstract]

在第一篇文章中,来自荷兰皇家科学院(Hubrecht Laboratory,NIOB-KNAW)的研究人员从可以表达一个单22核苷酸的初级siRNA(primary siRNA)的转基因线虫细胞系中克隆了二级siRNAs——在RNA干扰过程中,Dicer酶将dsRNA切成短的初级siRNAs,之后这些短RNAs可作为靶标mRNA的引物,由病毒性RNA指导的RNA聚合酶(RNA-directed RNA polymerases,RdRps)产生次级siRNAs(靶序列直接扩增),并且这样启动一个RNA诱导的RNA聚合反应,这种放大效果使得最初少量dsRNA引起大量靶标RNA沉默。

研究人员发现几个次级siRNAs序列开始于一些初级siRNA下游核苷,这说明非RISC(RNA诱导的沉默复合体,RNA-induced silencing complex)剪切mRNAs是次级siRNA的底物。在表达错配单核苷酸初级siRNAs的细胞系中,次级siRNAs并不复制这种错配,但是包含mRNA互补核苷,研究人员认为RdRPs完成了未完成的RNA合成,而次级siRNAs是唯一携带5'双磷酸盐和三磷酸盐,具有反应链极性(antisense polarity)的siRNAs,也是唯一与RDE-1(RNAi特异性argonaute蛋白)相关联的siRNAs。因此研究人员推断次级siRNAs是一种不同类型的小RNAs,其产生依赖于RdRPs,而且每一个次级siRNA是一个单独RdRP的产物。

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" class="viewimg"第二篇文章(生物通:子元)则是由Whitehead 生物医学研究所,霍德华休斯医学院等处的研究人员共同完成,他们利用高通量测序技术对已知的秀丽隐杆线虫(Caenorhabditis elegans)约40万小RNA进行了全面测序,鉴别出了18个microRNA (miRNA)——使在线虫中检测到的miRNA数量上升到112个外,还发现了上千种内源性siRNA,这些siRNA由RNA指导的RNA聚合酶(RNA-directed RNA polymerases)作用于与精子发生和转位子有关的转录本(transcripts)产生。

同时这一研究也发现了第三种线虫类(nematode)小RNA——21U-RNAs。21U-RNAs被精确限定于21个核苷长度,有共同的uridine 5′-monophosphate起始端,其它20个核苷酸不同,3′核糖被修饰。21U-RNAs起源于第4号染色体上两个broad regions中的5700多个基因座——主要位于蛋白编码基因之间或者是内含子中。这些基因座有相同的上游基序(motif),有助于精确寻找21U-RNAs。这些基因在线虫类进化过程中比较保守,这可能是因为它们在产生差异、自我表达的小RNA(diverse, autonomously expressed, small RNAs ,dsRNAs)过程中有重要作用。


麻省理工Phillip Sharp教授认为这项研究的重大意义勿庸置疑,“过去的30年中我们没有对非编码RNA给予足够重视,这是原则性错误,RNA干扰和microRNAs告诉我们20个核苷左右的小RNA,包含了足够多的信息,有助于特异的基因调控。”
Bartel实验室前博士后Scott Baskerville说“这次发现进一步证实我们还没有完全弄清RNA的功能,利用相同的测略(深度测序)在其它物种中寻找新型小RNA将是一件很有意思的事情。”

Bartel实验室前博士后Scott Baskerville说“这次发现进一步证实我们还没有完全弄清RNA的功能,利用相同的测略(深度测序)在其它物种中寻找新型小RNA将是一件很有意思的事情。”

多年来,Bartel小组致力于对线虫的RNA进行系统性普查。2001年,他们利用传统的Sanger测序法对330个小RNA进行测序,鉴别出55个microRNAs;2003年,利用深度测序法(deeper sequencing effort)进行后续实验,阅读4000小RNA,又获得了40个microRNAs;最近一次是采用454公司大规模焦磷酸测序系统(massively parallel pyrosequencing system)对400,000个小RNA(包括18个新的microRNAs)测序。

“我们知道一定存在未经测序的microRNAs,但不知道有多少,”Bartel说。他发现的一个被遗漏的microRNAs是lsy-6,只是被分离出来,但没经过测序。尽管lsy-6只是表达在线虫的少数几个细胞种,但表达量是那些在所有细胞都表达的microRNA的十万倍。

利用上游基序为指导,Bartel推测线虫基因组中大约有12,000个21U-RNA基因座。“如果把这些基因座作为基因,那么线虫中的基因数量会翻倍。”奇怪的是,尽管这些基因的基因座在C. elegans和C. briggsae是保守的,但是它们的转录体序列并不保守。“好像是进化过程加大了这些小RNA之间的差异,而不是加大了它们的保守性。”

一个公开的问题是21U-RNAs的功能,尽管它们在C. elegans 和C. briggsae之间序列并不保守,但是Bartel推测它们仍保留了通过影响组蛋白的分布,控制局部染色体结构和基因表达。其它问题还包括:用于21U-RNAs合成的聚合酶是哪种?合成的机制是怎样的?Bartel透露其目前正在和2006年诺贝尔奖获得者、马萨诸塞州立大学医学中心 Craig Mello 合作,验证RNAi造成的突变线虫中, 21U-RNA产物是否有缺陷。

(生物通:张迪)


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