Cell快照第二期：信号转导

　　

生物通报道：10月14日电子版《Cell》推出第二辑快照。由耶鲁大学医学院免疫生物学、分子生物物理和生化实验室Matthew S. Hayden、A. Phillip West和 Sankar Ghosh提供。

12月1日开始，CELL杂志在其最后一页添加一个新版面——SnapShot（快照）。从全面的信号途径，到跨种术语（cross-species nomenclature）表格，SnapShot为研究人员提供一张绰手可得的备忘单。

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第二期Cell快照

 

 

 

 

（A）Toll-like样受体信号途径
Toll-like样受体与配体结合，募集TICAM ——MyD88和/或TRIF。MyD88和/或TRIF分别与下游受体 IRAK1-4 和 RIP1结合。被激活的IRAKs特异结合到TRAF6和 TAK1，进而激活IKK复合体。TRAF和IKK复合体的调节亚基NMOM的泛素化（Ubiquitination），推动接触反应的IKKβ亚基的活化。这些导致 IκB的磷酸化和蛋白酶体降解，转录因子 NF-κB异源二聚体（ heterodimers）的释放。

（B）TNF受体信号途径 信号通过TNF受体亚家族的各种成员(如TNFR1)募集接头蛋白FADD和TRADD、几种TRAF家族成员（TRAF2,5和6）、激酶RIP1。TRAF/RIP复合体募集、激活TAK1。TAK1诱导IKK复合体的活化，通过NF-κB途径向下游传递信号。一部分TNFR亚家族成员被激活后，结合到TRAF3（CD40, LTβR, BAFFR），引发TRAF3降解，导致NIK激酶的积聚。在缺乏刺激的条件下，NIK进行结构性降解。积聚的NIK磷酸化、激活 IKKα。 IKKα诱导NF-κB 家族成员p100转化为p52，因此激活了包含p52的NF-κB复合体。(prototypically RelB:p52)

（C）抗原受体信号途径 信号通过T细胞受体（TCR）或B细胞受体（BCR）传递，募集蛋白质酪氨酸激酶Src家族成员ZAP7和 Syk，产生inositide-3-phosphate (IP3)和丙三醇（DAG）。被激活的PI3K 导致PDK1活化，进而募集、激活蛋白酶C（PKC）家族成员和CARMA1/BCL10/MALT1 (CBM)复合体。PKC磷酸化CARMA1，导致CBM复合体的激活和寡聚化，TRAF6积聚，激活经典的TAK1到IKK的信号途径。有活性的IKK也通过BCL10的磷酸化执行负反馈功能。

（D）DNA损伤反应  DNA损伤引发PIDDosome（包括 RIP1/PIDD/RAIDD）活化，导致NEMO sumoylation（新近发现的一种能调节多种重要蛋白如p53的翻译后修饰途径）并向核内迁移。DNA损伤还激活激酶ATM，导致NEMO磷酸化和泛素化，并迁回细胞质调节IKK的活化。

（E）TPL2途径  有活性的IKK磷酸化p105,导致 p50同型二聚体的分裂，分裂的p50同型二聚体迁移到核中，激活TPL2，进而激活ERK信号途径。

（F）染色质重塑  被激活的NF-κB，通过调节染色质结构，导致目标基因的表达。泛素化的含p65的NF-κB 异源二聚体或者p50同源二聚体，与抑制性组蛋白脱乙酰激酶（histone deacetylases，HDACs）结合，抑制转录。p65在细胞质中被IKK和蛋白激酶A（protein kinase A ，PKA）磷酸化，在核中被MSK1磷酸化。这些使包括CBP/p300在内的组蛋白乙酰转移酶（histone acetyl transferases ，HATs）积聚，放松染色体结构，激活基因表达。IKKα或者 MSK直接导致的组蛋白磷酸化，也能促进转录。

（G）次要NF-κB途径 被激活的NF-κB诱导p100、 BCL3和 IκBζ等重要分子表达。IκBζ与p50同源二聚体形成转录活性的复合体。BCL3可能依赖BCL3的翻译后修饰，与p50和p52二聚物形成抑制性或活性复合体。p100的转录，使选择性的NF-κB途径通过IKKα诱导的p100 到p52的转化过程被全面激活。NF-κB还通过表达IκB、deubiquitinating酶A20和CYLD，以及能够阻止IRAK1磷酸化的IRAKM，执行负反馈功能。

缩略词
CARMA1，caspase recruitment domain-membrane associated guanylate kinase 1，caspase 募集结构域-膜相关鸟苷酸激酶1；

CBP/p300，cyclic-adenosine monophosphate response element binding protein/p300，环磷酸腺苷反应单元结合蛋白/p300；

ERK，extracellular signal-regulated kinase，胞外信号调节激酶；

FADD，Fas-associated death domain protein，Fas死亡结构域相关蛋白；

IKK，inhibitor of kappa B kinase，kappa B 激酶抑制剂；
 
IκB，inhibitor of kappa-B，kappa B抑制剂；

IRAK ，interleukin-1 receptor-associated kinase， 白介1受体相关激酶；

LPS， lipopolysaccharide，脂多糖；

MALT1，mucosal-associated lymphoid tissue， 粘膜结合淋巴组织；

MEKK，mitogen-activated protein/ERK kinase kinase， 丝裂原激活蛋白激酶/细胞外信号调节蛋白激酶；

MSK1，mitogen and stress-activated kinase-1，丝裂原和应激活化蛋白激酶－1；

NEMO，nuclear factor kappa B essential modifier，核因子kappa B必需调节蛋白；

NF-κB，nuclear factor-kappa B，核因子k B；

NIK，nuclear factor kappa B inducing kinase，核因子k B诱导激酶；

PI3K，phosphatidylinositol 3-kinase，磷脂酰激醇3激酶；

PIDD，p53-induced protein with a death domain；

PKAc，protein kinase A catalytic subunit；

RIP，receptor-interacting protein，受体相关蛋白；

SCF，Skp1 cullin F box；

SUMO，small ubiquitin-related modifier，小泛素样相关修饰因子；

TAK1，transforming growth factor-β-activated kinase 1 ；

TBK1，TANK binding kinase-1，TANK 结合激酶－1；

TICAM，TIR-containing adaptor molecule，含TIR接头分子；

TIR，Toll/IL1 resistance ；

TIRAP，TIR-containing adaptor protein，含TIR接头蛋白；

TLR，Toll-like recepto TLR， Toll样受体；

TNFR，tumor necrosis factor receptor，肿瘤坏死因子受体；

TPL，tumor progression locus ；

TRADD，TNF receptor-associated death domain-containing protein，肿瘤坏死因子受体相关死亡蛋白结构域；

RAF，tumor necrosis factor receptor-associated factor，肿瘤坏死因子受体相关受体；

TRAM，TRIF，related adaptor molecule；

TRIF，TIR-containing adaptor inducing interferon β，含有TIR的接头分子诱导的干扰素β