吉林大学等最新《自然》解析蛋白结晶结构

　　

生物通报道：来自美国耶鲁大学医学院药理学系和中国吉林大学生命科学学院的研究人员共同公布了一种扁菱形蛋白酶家族（rhomboid protease family）膜内蛋白酶的结晶结构，这一结构显示了Rhomboid如何利用膜外水分子来解理嵌在膜中的蛋白基质，这一研究成果公布在最新一期（11月9日）《Nature》杂志上。

参予研究的包括毕业于南京大学，现任耶鲁大学医学院助理教授的哈亚（Ya Ha，音译），吉林大学生科院张应玖教授（Yingjiu Zhang）和王勇成（Yongcheng Wang，音译）博士。

链接：
Nature 444, 179-180 (9 November 2006) |
doi:10.1038/nature05255; Received 19 July 2006; Accepted 18 September 2006; Published online 11 October 2006
Crystal structure of a rhomboid family intramembrane protease
[Abstract]

大肠杆菌GlpG是一种属于普遍扁菱形蛋白酶家族（rhomboid protease family）的完整膜蛋白——扁菱形蛋白酶家族，比如site-2 protease (S2P) 和-secretase都是独一无二的切除其它膜蛋白穿膜结构域的蛋白酶。由于许多信号蛋白都要经过膜内蛋白水解才能激活，或者转化成溶解性差，淀粉样多肽片段，因此这一蛋白家族意义重大。在这篇文章中，研究人员获得了GlpG核心结构的2.1 Å resolution结晶结构，并从这一结构中得到了GlpG相关的详细信息，为进一步研究分析理解这种蛋白催化作用提供了重要资料。

研究人员发现GlpG的结构包含了一个六穿膜结构片段，而且蛋白催化中心包含了一个Ser–His二聚体的蛋白质残基，另外在蛋白内部膜表面以下有几个水分子结构。这个假定的活性位点通过一个侧面向脂质层的大V形（'V-shaped'）开口通向外部，但出口处有一半淹没状（half-submerged）环行结构封闭住。

这些研究结果表明，对于膜内蛋白水解来说，在膜双分子层的疏水环境中会发生多肽的断裂，而且这些晶体结构也说明GlpG利用了一种gating机制来调控底物与疏水活性位点的接触。
（生物通：张迪）

附1 人物介绍：

通讯作者Ya Ha

Education:
1992 Nanjing University, B.Sc. 
1998 University of Minnesota, Ph.D. 
2001 Harvard University, Postdoctoral Fellow 


Awards:
1999 Jane Coffin Childs Postdoctoral Fellowship
2002 Ellison Medical Foundation New Scholar Award


Research Interests:

We use x-ray diffraction to study the structure of membrane proteins in order to understand how they carry out complex functions in cells, and how changes in these structures cause disease. We currently work on two projects. In one project, we study the amyloid precursor protein (APP) of Alzheimer抯 disease and its homologs. Proteolytic processing of APP by beta- and gamma-secretases generates amyloid peptide that forms plaques in the senile brain. We are investigating if, and how, the structure of APP affects its cleavability by beta-secretase, and how this effect influences amyloid peptide production in live cells. In a second and related project, we study a group of novel intramembrane proteases, including gamma-secretase. These proteases cleave substrates within their transmembrane domains. We are trying to determine their unusual mechanism of action in order to understand how mutations in gamma-secretase cause early-onset Alzheimer抯 disease.


Selected References:

Wang, Y., Zhang, Y. & Ha, Y. (2006) Crystal structure of a rhomboid family intramembrane protease. Nature, in the press. 

Wang, Y. & Ha, Y. (2004) The x-ray structure of an antiparallel dimer of the human amyloid precursor protein E2 domain. Molecular Cell 15 (3), 343-353. 

Gamblin, S.J., Haire, L.F., Russell, R.J., Stevens, D.J., Xiao, B., Ha, Y., Vasisht, N., Steinhauer, D.A., Daniels, R.S., Elliot, A., Wiley, D.C. & Skehel, J.J. (2004) The structure and receptor-binding properties of the 1918 influenza hemagglutinin. Science 303, 1838-1842. 

Ha, Y., Stevens, D.J., Skehel, J.J. & Wiley, D.C. (2002) H5 avian and H9 swine influenza virus haemagglutinin structures: possible origin of influenza subtypes. EMBO J. 21 (5), 865-875. 

Ha, Y., Stevens, D.J., Skehel, J.J. & Wiley, D.C. (2001) X-ray structures of H5 avian and H9 swine influenza virus haemagglutinins bound to avian and human receptor analogs. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 98 (20), 11181-11186.

张应玖简介

性 别 : 女 
出生年月 : 1962.2 
民 族 : 汉 
籍 贯 : 吉林 . 长春 
毕业学校 : 吉林大学 
专 业 ： 生物化学与分子生物学 
最终学历 ： 博士 
最终学位 ：博士 
职 称 ：教授 

电子邮件 ： [e-mail] 
通讯地址 ： 解放大路 2519 号，吉林大学生命科学学院 , 130023 

参加学术活动情况 ： 
1. “艾滋病病毒巨分子颗粒化蛋白的表达调控研究” 
2. 国家杰出青年基金“ HIV 结构基因的表达研究” 

学术成就 ：2000-2005 年间 国内外发表研究论文 30 余篇， 其中在 JVM 、BBA 、Biochem等发表SCI收录研究论文数篇 

附2：图片说明

（GlpG整体结构，a.为单体前图，b.为90u旋转侧面图）

（rhomboid蛋白酶膜内活性位点）