两篇Nature文章互证：造血干细胞分化潜能消失的关键环节

生物通报道：Scheller 研究小组和 Kirstetter 研究小组分别在《Nature Immunology》发表文章证明，基因转殖（transgenic）表达β-catenin的稳定形式，鼠类HSC的分化潜力丧失。

　　

生物通报道：激活体内Wnt信号途径，会导致造血干细胞（hematopoietic stem cell ，HSC）分化潜能和自我更新（self-renewal）能力丧失。

Wnt信号途径与发育和发病机理有关。先前有研究显示，Wnt信号途径在HSC自我更新过程中发挥重要作用，但是细胞内部Frizzled（Wnt受体）被活化后所引发的下游反应仍不为人知。Wnt与Frizzled结合，调节Tcf-LEF 转录因子复合体中与细胞命运有关基因表达的β-catenin静止下来。Scheller 研究小组和 Kirstetter 研究小组分别在《Nature Immunology》发表文章证明，基因转殖（transgenic）表达β-catenin的稳定形式，鼠类HSC的分化潜力丧失。

为了研究在小鼠中条件性过表达野生型β-catenin的效果，两只队伍都设计了一种不含逆转录病毒（retroviral）或者致癌成分的条件表达（conditional expression）系统。流式细胞仪分析显示，HSC分化停止于较早阶段的祖细胞，基因转殖小鼠出现致命性贫血症。进一步研究发现，通过转化裸鼠HSC进行骨髓植入（bone marrow engraftment）实验的失败，提示HSC的自我更新能力被过表达的β-catenin破坏。

Kirstetter 研究小组通过RT-PCR，发现与HSC扩增有关的基因（Cdkn1a，Hoxb4，Bmi1）和与骨髓原始细胞（Myeloid progenitor cell）形成有关的基因（Sfp1）表达显著下降，而PU.1异位表达引发的erythroid分化能力丧失导致GATA-1表达量下降。

Scheller研究小组发现，基因转殖HSC会提高cyclins E1和E2的表达量，降低CDK抑制激酶p21^kip/waf的表达（p21^kip/waf是维持静止状态的HSC所需的关键成分）。因此，β-catenin的存在导致HSC进入细胞周期，丧失干细胞潜能，长时程灌输能力丧失。

两实验中遇到的基因转殖小鼠HSC分化受阻，与人类白血病相似。HSC家族自我更新能力丧失提示，Wnt信号途径不足以引发白血病转化（Leukemia transformation）。许多白血病亚型中都存在一些表达量没有上升的Wnt信号途径成分。两项研究结果提示治疗白血病，不需通过改变Wnt信号途径破坏HSC。精确计算HSC发挥正常功能所需Wnt信号的浓度和时间，还需要进一步研究。（生物通记者 子元）

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Kirstetter, P. et al.
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Nature Immunology 7, 1048 - 1056 (2006)
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Scheller, M. et al.
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